Nel 2006, Franco ha fatto il suo debutto nella serie televisiva drammatica CW 7th Heaven. È apparso in programmi televisivi come Do Not Disturb e Young Justice. Franco ha avuto anche ruoli notevoli in film come Superbad, Charlie St. Cloud, 21 Jump Street, Corpi caldi, La scorciatoia e Ora mi vedi. Nel maggio 2008, è stato lanciato nella serie televisiva teen drama CW Privileged. La serie incentrata su un tutor live-in per due ereditiere viziati a Palm Beach. Franco è stato lanciato in un ruolo ricorrente importante iniziale. La serie ha debuttato il 9 settembre 2008, a 3.,1 milione di spettatori. Le valutazioni hanno continuato a scivolare ogni settimana, con il sesto episodio della serie che ha raggiunto 1.837 milioni di spettatori. La CW non ha rinnovato la serie per una seconda stagione a causa di bassi voti.
Nell’agosto 2009, Variety ha annunciato che Franco è stato lanciato in un ruolo regolare per la nona stagione della serie sitcom ABC Scrubs. Franco ha interpretato il ruolo dello studente di medicina Cole Aaronson, la cui famiglia ha pagato una grossa somma di denaro al Sacred Heart Hospital in modo da ricevere uno stage., Franco ha continuato ad apparire in tutti i tredici episodi della nona stagione e ha ricevuto elogi dalla critica per la sua performance; tuttavia, la nona è stata l’ultima stagione della serie.
Reti MTV’ NextMovie.com lo ha nominato una delle sue “Stelle Breakout da guardare per” nel 2011. Nell’agosto 2011, Franco ha recitato nel film commedia horror 3D Fright Night al fianco di Colin Farrell e Toni Collette. Il film è un remake dell’omonimo film del 1985 e segue un adolescente che scopre che il suo vicino è un vampiro. Franco ha interpretato il ruolo del popolare studente di scuola superiore Mark., Il film ha ricevuto recensioni positive da parte della critica e ha continuato a fare oltre $41 milioni in tutto il mondo.
Nell’aprile 2012, Shalom Life ha classificato lui e suo fratello James al numero 2 nella sua lista dei “50 uomini ebrei più talentuosi, intelligenti, divertenti e splendidi del mondo”. Nel marzo 2012, Franco ha recitato nel film commedia d’azione Columbia Pictures 21 Jump Street come Eric, uno studente di scuola superiore e il piombo spacciatore. Il film è basato sulla serie televisiva del 1987 con lo stesso nome.
Nel 2013, ha recitato nel film zombie romance Warm Bodies, come Perry Kelvin., Il film, un adattamento del romanzo best-seller Warm Bodies, ha seguito una storia d’amore tra uno zombie e un essere umano durante un’apocalisse zombie. Lo stesso anno, Franco è apparso nel film thriller poliziesco ensemble Ora mi vedi. Per promuovere il film, è stato intervistato sul Bob Rivers Show, con sede a Seattle. Rivers convinse Franco a mostrare le abilità di lancio delle carte che aveva imparato e Franco tagliò abilmente mezza banana in un’altra metà con la sua carta d’albergo.
I ruoli di Franco nel 2014 includevano la commedia di Seth Rogen Neighbours e un cameo in 22 Jump Street., Nel 2015, ha recitato con Vince Vaughn e Tom Wilkinson nella commedia Unfinished Business.
Nel 2016, ha ripreso i suoi ruoli nei sequel Neighbors 2: Sorority Rising, come Pete, e Now You See Me 2, come Jack Wilder.
Nel 2017, Franco è apparso nella commedia ben accolta The Little Hours e nell’acclamata commedia-dramma biografico, The Disaster Artist, diretto da suo fratello James. In quest’ultimo film, interpreta Greg Sestero, un giovane attore che fa amicizia con l’eccentrico Tommy Wiseau, e infine recita nel film di Wiseau, The Room.,
Nel 2018, Franco ha recitato nel dramma della dipendenza 6 Balloons di fronte ad Abbi Jacobson, per Netflix. Franco ha poi avuto un piccolo ruolo in If Beale Street Could Talk, diretto da Barry Jenkins. Nel 2019, Franco ha recitato in Zeroville, diretto da suo fratello, James, che è stato originariamente girato nel 2014, interpretando il ruolo dell’attore Montgomery Clift. Successivamente ha recitato nel thriller d’azione 6 Underground, diretto da Michael Bay.,
Nel 2020, Franco ha fatto il suo debutto alla regia nell’horror-thriller The Rental, da una sceneggiatura che ha scritto insieme a Joe Swanberg, che ha come interpreti Alison Brie, Dan Stevens, Jeremy Allen White e Sheila Vand. È stato rilasciato il 24 luglio 2020.
