Variazioni di peso cardiaco, ipertrofia cardiaca
Sia negli esseri umani che negli animali da laboratorio, il peso del cuore varia in base al peso corporeo, alla lunghezza del corpo, all’età, al sesso e ad altri fattori costituzionali, nonché alle esigenze circolatorie.46-48 Il confronto del peso del cuore da diversi ceppi di ratti ha mostrato una notevole variazione dell’interstrain e differenze nello stesso ceppo ottenuto da diversi fornitori.,47-49 Uno studio che ha confrontato 23 diversi ceppi di ratti ha calcolato che l’effetto dei fattori genetici sull’allargamento cardiaco era maggiore di quello della pressione sanguigna.47,48 La restrizione dietetica in uno o due anni sembra anche limitare l’aumento di peso cardiaco dei ratti.50 Inoltre, è stato dimostrato che ci sono normalmente differenze regionali nelle dimensioni dei miociti nei cuori di ratti adulti, criceti e porcellini d’india.51,52 Ad esempio, nel ratto, le aree e i volumi della sezione trasversale dei miociti sono più grandi nell’endomiocardio che nell’epi-miocardio del ventricolo sinistro., I miociti ventricolari destro sono più piccoli di quelli del ventricolo sinistro.
In risposta all’aumento della domanda attraverso una varietà di stimoli meccanici, emodinamici, ormonali o patologici, il cuore si adatta con una risposta ipertrofica. Vi sono prove considerevoli a sostegno del concetto che l’ipertrofia cardiaca si sviluppa in risposta ad un aumento del carico emodinamico e a conseguenti sollecitazioni sistoliche e diastoliche anormali a livello della fibra miocardica.È stato dimostrato che un’ampia gamma di fattori di trascrizione sono coinvolti nello sviluppo dell’ipertrofia cardiaca e del rimodellamento ventricolare.,54-57 Sembra probabile che le sollecitazioni meccaniche siano trasdotte dai recettori di superficie per regolare l’espressione genica, la differenziazione e la crescita in collaborazione con i recettori del fattore di crescita.58 Il ruolo della trasduzione del segnale è evidenziato dalla dimostrazione che i topi privi del recettore delle citochine gp130 nei miociti non rispondono all’ipertensione sistemica con ipertrofia cardiaca adattiva ma muoiono per cardiomiopatia dilatativa e insufficienza cardiaca associata ad un marcato aumento dell’apoptosi nei miociti.,59 Questa glicoproteina è stata identificata come proteina di trasduzione del segnale della famiglia delle citochine interleuchina 6 e sembra essere importante nella trasduzione dei segnali per la crescita ipertrofica e la sopravvivenza cellulare.55,60,61
Il modello di ipertrofia è caratteristico dello stress iniziale. Mentre gli stati ipertensivi sistemici conducono all’ipertrofia ventricolare sinistra, le richieste circolatorie polmonari aumentate soprattutto colpiscono il ventricolo destro. Il sovraccarico di volume provoca ipertrofia eccentrica che assomiglia al modello nella crescita normale., Quando lo stimolo primario è il sovraccarico di pressione, vi è un aumento sproporzionato dello spessore della parete ventricolare con volume della camera normale o ridotto, la cosiddetta ipertrofia concentrica.62 Studi sulle sollecitazioni della parete ventricolare hanno suggerito che il sovraccarico di pressione produce un aumento delle sollecitazioni della parete durante la sistole che portano all’aggiunta di nuove miofibrille in parallelo, ispessimento della parete e ipertrofia concentrica.63 Questo aumento dell’ispessimento della parete tende a normalizzare le sollecitazioni della parete durante la sistole., Viceversa, il sovraccarico del volume ventricolare produce un aumento delle sollecitazioni della parete durante la diastole, portando all’aggiunta di nuovi sarcomeri, all’allungamento della fibra e all’allargamento della camera. L’allargamento della camera è seguito da un aumento della pressione sistolica che produce un ispessimento della parete di un grado per normalizzare lo stress sistolico.53,63 A livello cellulare, la risposta fisiologica osservata negli atleti allenati è associata ad un aumento proporzionale della lunghezza e della larghezza dei miociti cardiaci., L’ipertrofia eccentrica è caratterizzata da un aumento relativamente maggiore della lunghezza rispetto alla larghezza dei miociti e durante il sovraccarico di pressione c’è un aumento relativo della larghezza delle fibre rispetto alla loro lunghezza.55
Sebbene si creda che la crescita ipertrofica abbia un ruolo compensatorio che diminuisce lo stress della parete e il consumo di ossigeno, l’enfasi recente di alcuni lavoratori è stata sulle sue caratteristiche disadattive perché l’ipertrofia ventricolare è anche un marker per un aumento del rischio di sviluppare insufficienza cardiaca cronica negli esseri umani.,57,64 Tuttavia, rimane incerto quanto questa associazione sia il risultato di una patologia coesistente. Studi su atleti ad alte prestazioni hanno suggerito che esiste una chiara differenza tra ipertrofia fisiologica e patologica anche se c’è qualche disputa sui limiti superiori dell’ipertrofia normale negli atleti, poiché alcuni corridori ultra-distance giapponesi hanno cuori particolarmente grandi.65-67
Altre cellule sono anche essere coinvolti nel processo di allargamento cardiaco e può essere la fonte di disfunzione., È stato dimostrato sulla base dei risultati morfometrici e morfologici che l’ipertensione arteriosa insieme a concentrazioni plasmatiche elevate di angiotensina II e aldosterone sono associate alla proliferazione dei fibroblasti cardiaci. Ciò porta ad un accumulo di fibre di collagene anormali, che possono spiegare una maggiore rigidità miocardica e, infine, disfunzione ventricolare.68
Per molti anni l’ipertrofia miocardica è stata prodotta sperimentalmente con numerosi metodi diversi., Si presenta come risposta compensatoria all’esercizio fisico, all’ipertensione, all’infarto miocardico, a seguito di esposizione cronica a catecolamine, tiroxina, ormone della crescita, testosterone e steroidi anabolizzanti.69-74
Sebbene una varietà di fattori endocrini, paracrini e autocrini abbia dimostrato di stimolare la crescita cardiaca, sembra dubbio che siano i determinanti primari dell’ipertrofia cardiaca in risposta agli stress emodinamici.58
In studi di tossicità che impiegano alte dosi di farmaci cardiaci, talvolta si osservano aumenti del peso cardiaco correlati alla dose., Gli esempi riportati includono agenti simpaticomimetici, farmaci antipertensivi vasodilatatori, agenti bloccanti α e β, antiaritmici e calcio-antagonisti e farmaci che disturbano il metabolismo energetico del muscolo cardiaco.75-83 Molti di questi farmaci sono stati somministrati agli esseri umani e alcuni sono in uso diffuso nella pratica clinica., Quando gli aumenti di peso non sono associati ad alterazioni cellulari o subcellulari avverse nel tessuto miocardico e sono accompagnati da evidenza di un aumento del lavoro cardiaco negli animali trattati, di solito sono stati considerati di natura adattativa e non direttamente rilevanti per l’uomo quando i farmaci sono usati a dosi progettate per ripristinare la funzione anormale verso il normale., Sebbene questa sia un’utile ipotesi di lavoro, è importante escludere effetti avversi diretti sulla struttura o sul metabolismo dei miociti che possono richiedere uno studio più dettagliato di quello che può essere intrapreso negli studi tossicologici di routine e nelle indagini patologiche limitate alle sezioni macchiate di ematossilina ed eosina. L’evidenza di individui che abusano di cocaina suggerisce anche che questa forma di ipertrofia del cuore può verificarsi negli esseri umani in risposta a dosi elevate croniche, aumenti farmacologicamente indotti del carico di lavoro cardiaco.,84
È stato dimostrato che l’agente oxfenicina (S-4-idrossifenil glicina), un inibitore cardioselettivo dell’ossidazione degli acidi grassi a catena lunga nell’uomo e negli animali da laboratorio, ha prodotto un marcato aumento del peso cardiaco sia nei cani che nei ratti quando somministrato a dosi elevate per lunghi periodi.81 Sebbene siano stati trovati piccoli focolai di danno subendocardico nei cuori più grandi dei cani e un leggero accumulo di lipidi cardiaci, non vi è stata alcuna prova ultrastrutturale di danno cellulare., Inoltre, non sono state osservate alterazioni citochimiche come perdita di enzimi mitocondriali o aumenti dell’attività lisosomiale indicativi di un processo degenerativo. È stato quindi sostenuto che l’aumento dei pesi cardiaci era un’ipertrofia adattiva a seguito dell’inibizione dell’ossidazione degli acidi grassi da parte dell’oxfenicina.81,85 Questo farmaco è stato somministrato in modo sicuro ai pazienti, ma non è riuscito a produrre benefici nella sua indicazione cardio-protettiva., In contrasto con l’oxfenicina, un altro inibitore dell’ossidazione degli acidi grassi a catena lunga, il metil-2-tetradecilglicidato, che ha prodotto un aumento del peso cardiaco nei ratti, è stato associato a ventricoli cardiaci dilatati grigiastri e flaccidi.86 È stato postulato che quest’ultimo agente ha avuto un effetto diretto e potenzialmente nocivo sul metabolismo energetico del cuore. Successivi studi metabolici hanno confermato che durante il trattamento si sono verificati danni progressivi dose-dipendenti alle membrane mitocondriali e perdita di funzionalità.,23
Un altro esempio istruttivo è il farmaco antiallergico sperimentale, CI-959, un tetrazolo, progettato per bloccare i meccanismi di accoppiamento della risposta nei leucociti per prevenire la generazione di mediatori infiammatori e radicali liberi dell’ossigeno anche prodotto allargamento cardiaco. La somministrazione endovenosa di CI-959 ai ratti per periodi fino a 14 giorni ha prodotto un aumento del peso in altezza di circa il 20%, la parete libera del ventricolo sinistro che mostra il maggiore aumento di spessore., Nel materiale fissato per perfusione, vi è stata evidenza istologica di ipertrofia delle fibre ma nessun edema interstiziale, necrosi delle fibre o degenerazione subcellulare. I singoli miociti hanno mostrato un aumento del glicogeno intracellulare e una perdita di attività α glucosidasi. L ‘ipertrofia era completamente reversibile due settimane dopo l’ interruzione del trattamento e non poteva essere riprodotta nel ratto mediante trattamento orale con CI-959. L’indagine successiva ha indicato che l’ipertrofia cardiaca potrebbe essere impedita pretrattamento con i bloccanti selettivi β e β1 non selettivi dell’adrenocettore come pure simpaticolitici centrali., La somministrazione di bloccanti β2 e α adrenocettori era inefficace nel prevenire l’ipertrofia cardiaca. Poiché la somministrazione endovenosa in bolo ha prodotto ipotensione prolungata e aumento dei livelli di catecolamina plasmatica con inibizione della tachicardia riflessa, è stato suggerito che l’ipertrofia cardiaca nei ratti fosse un effetto indiretto del farmaco mediato dalla stimolazione endogena degli adrenocettori β1 cardiaci.,87
Il troglitazone, un tiazolidinedione e un farmaco antidiabetico orale che ha migliorato l’utilizzo del glucosio epatocellulare e la glicolisi probabilmente attraverso il recettore-γ attivato dal proliferatore perossisomiale nucleare, ha prodotto ipertrofia miocardica nei ratti e nei topi, ma senza questo effetto nelle scimmie cynomolgus o nei pazienti.L ‘etichettatura bromodeossiuridina del miocardio dei topi trattati ha mostrato un’ etichettatura precoce delle cellule endoteliali, ma non dei miociti. È stato sostenuto che queste caratteristiche erano compatibili con un’ipertrofia adattiva.,
È stato riportato un peso cardiaco ridotto in studi di tossicità in cui cani e ratti sono stati trattati con alte dosi di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). Ciò sembra essere il risultato della ridotta richiesta circolatoria in queste circostanze (vedi Rene nel capitolo 10). Riduzioni del peso ventricolare totale, del peso ventricolare sinistro e del peso ventricolare destro normalizzati per il peso corporeo e riduzioni della pressione arteriosa media sono state riportate anche nei ratti Sprague-Dawley che ricevevano infusioni continue di atriopeptina III sintetica.,È stato postulato che le riduzioni del peso cardiaco erano il risultato dell’effetto di atriopeptina III sul volume del fluido da un passaggio migliorato di fluido dal compartimento intramuscolare a extramuscolare, o diuresi con successive alterazioni del carico di lavoro cardiaco.
