Abstract
L’avvento e la crescita dei progressi tecnologici hanno portato a nuovi percorsi di conoscenza. Pertanto, attualmente affrontiamo nuove sfide. Abbiamo appena iniziato a intravedere il ruolo strutturale e funzionale delle cellule staminali neurali nei processi di differenziazione e migrazione, l’origine delle reti sinaptiche e successivi riaggiustamenti in circuiti specifici., Un’intera gamma di possibilità di trattamento proviene da questa conoscenza che potenzialmente può essere utilizzata per diverse malattie neurologiche nell’uomo. Sebbene questo sia uno scenario incoraggiante, implica che il cervello umano sia l’oggetto di tale studio, così come la sua potenziale manipolazione e trapianto. È quindi opportuno che in tale ricerca si seguano principi etici per avere un giusto equilibrio tra ciò che si può fare e ciò che si deve fare, secondo ogni specifico contesto., Pertanto, è saggio considerare le implicazioni etiche in ogni progetto di ricerca, insieme alle potenziali applicazioni cliniche, secondo il principio di non causare danni, seguendo le regole di rischio e beneficio nel processo decisionale e nel rispetto della condizione umana come priorità.
1. Le cellule staminali
La biotecnologia e la manipolazione genica, come risultato di chiarire il genoma umano, hanno posto nuove sfide in considerazione dell’enorme quantità di informazioni nell’area delle neuroscienze., Da un lato, questa nuova conoscenza degli ultimi dieci anni è enorme in termini di informazioni molecolari e genetiche che hanno portato all’identificazione delle cellule staminali. Ciò è accaduto dopo che Thomson ha proposto l’analisi scientifica di embrioni non utilizzati nei protocolli per la fecondazione in vitro (IVF). Diverse linee cellulari sono state isolate, compatibili con tutti i diversi fenotipi cellulari dell’adulto. A quel tempo, tre caratteristiche sono state identificate per le cellule staminali embrionali. a) Derivano da embrioni in fase di preimpianto. (b) Sono conservati come celle indifferenziate per un tempo indefinito in supporti speciali., c) Mantengono la loro capacità pluripotenziale di generare qualsiasi linea di cellule da tutti gli strati germinali embrionali .
La conoscenza delle cellule staminali e dei loro processi di differenziazione e maturazione per realizzare correttamente tessuti strutturati è il risultato di molti anni di evoluzione filogenetica e di una significativa conoscenza dell’ontogenesi umana. Attualmente, abbiamo familiarità con molte delle varianti di cellule pluripotenziali in diversi tipi di tessuto, così come i progressi e le diverse applicazioni di tali cellule, molte delle quali ancora sotto inchiesta., La maggiore comprensione del genoma umano e la normale evoluzione del fenotipo ha dato modo di identificare l’espressione anormale del fenotipo nelle fasi iniziali dei disturbi del neurosviluppo, e anche nelle fasi programmate o tardive come nel caso di molte malattie degenerative .
L’identificazione delle cellule staminali neurali ha avuto una svolta associata a studi su embrioni animali e successivamente su esseri umani, e la conferma anatomica e funzionale della neuro-ontogenesi. Quando queste informazioni sono state apprese, è nato il primo dibattito: da dove prendiamo il tessuto?, Qual è l’origine e la destinazione di tale tessuto?
In una prima fase, i ricercatori hanno fatto ricorso a studi sugli embrioni da aborti spontanei, ma i cambiamenti nelle strategie di fecondazione in vitro a beneficio delle coppie con problemi di fertilità hanno portato alla disponibilità di embrioni in associazione con il processo gestazionale. La domanda sull’origine di tale tessuto era ancora senza risposta e sorsero nuove domande sulla cura e la gestione degli embrioni e sulla destinazione finale di quelli non selezionati o impiantati con successo, come quelli conservati in laboratorio., Ciò ha dato modo di iniziare ad avere una certa disponibilità di questi embrioni per la ricerca scientifica, con implicazioni legali ed etiche variabili. Ci sono paesi che vietano del tutto questa pratica, con la premessa che non si possono prendere decisioni sulla vita per proporre la cura di alcune malattie. In questo scenario, il dibattito sull’inizio della vita si ripropone, così come le limitazioni all’uso degli embrioni in modo totalmente illimitato o la posizione opposta nei paesi in cui gli embrioni possono essere creati ex profeso per scopi di ricerca insieme all’approvvigionamento di cellule staminali .,
Finora, i regolamenti sono stati emessi come standard legali cercando di avvicinarsi al modo in cui questi processi possono seguire la stessa linea di rispetto per l’integrità umana, senza limitare le potenzialità della scienza e della terapia negli studi sugli embrioni .
Recentemente, l’American Association of Cancer Research (AACR) ha promosso nuovi accordi approvati dal governo degli Stati Uniti per convalidare la continuità degli studi sulle cellule staminali embrionali, come elemento chiave per trovare un trattamento per quasi 200 malattie legate al concetto di “cancro.,”La logica è che l’origine del cancro segue fattori genetici ed epigenetici che devono essere studiati per trovare una cura per questa malattia. Di conseguenza, conoscere le differenze tra cellule staminali normali e cellule staminali tumorali consentirà di fornire maggiori opzioni terapeutiche in futuro., L’accordo postula la prevalenza del rispetto per l’embrione umano, rispettando lo standard internazionale di utilizzo degli embrioni fino al giorno 14 dello stadio di blastocisti, ma sottolineando ancora una volta la pertinenza della continua ricerca di informazioni scientifiche che non possono essere documentate altrimenti (AACR, 2010) .
Oltre alla conoscenza delle cellule staminali embrionali, altri contributi scientifici hanno iniziato a cambiare il paradigma nell’informazione e nell’esplorazione di altri interessanti territori scientifici., Il concetto teorico che il sistema nervoso centrale adulto non si rigenera mai è cambiato quando gli scienziati hanno trovato la capacità neurogena del cervello adulto. Anche nell’uomo, le cellule staminali neurali sono state trovate principalmente in due regioni, la zona subventricolare dei ventricoli laterali e il giro dentato dell’ippocampo . Nel caso dei roditori, le cellule appena generate sono in grado di migrare, differenziarsi, maturare e integrarsi in circuiti preesistenti, dove l’alimentazione funziona come cognizione e olfatto .
2., Cellule staminali adulte e trapianti
È importante analizzare il ruolo delle cellule staminali neurali a causa della loro potenziale applicazione clinica nella terapia rigenerativa e riparativa. È chiaro che è importante avere discussioni con lo scopo di evitare dilemmi etici nella scienza e nella società, così come le loro conseguenze riguardanti l’approvvigionamento di queste cellule in modo che i ricercatori possano avvicinarsi al campo della scienza applicata, in questo caso in riferimento ai trapianti.,es di collaborazioni e la volontà che ha portato alla chirurgici sperimentali perfezionamenti, lo sviluppo di microchirurgia, nonché la formazione e la qualificazione per eseguire l’anastomosi vascolari e controllare le risposte di rifiuto, solo per citare alcuni dei più rilevanti eventi
Tuttavia, nel caso di trapianti di cellule staminali neurali esperienza è appena l’inizio, nel senso di sistematizzazione dei processi di standardizzazione delle fonti e l’origine delle cellule staminali, delle modalità di applicazione, controllato direzionalità degli effetti, l’impatto clinico, e rischi e complicanze delle procedure chirurgiche .,
Parte di questa promettente aspettativa era originariamente basata sul concetto che il cervello era un sito con una struttura e una funzionalità peculiari che lo rendevano “privilegiato”, quindi un organo con alcune buone caratteristiche per ricevere trapianti. Tutto questo è stato il risultato di avere strutture come la barriera emato-encefalica e condizioni uniche nel comportamento e nella tolleranza dei meccanismi immunitari .,
Tuttavia, questi concetti sono cambiati perché ora abbiamo più informazioni sulla barriera emato-encefalica che non è così ermetica, e che consente il passaggio di un certo tipo di cellule mediatrici della risposta immunitaria, e che cambia quando c’è un processo infiammatorio intrinseco . Il concetto stesso di risposta immunitaria ha subito un cambiamento dall’apprendimento che le microglia sono in grado di presentare antigeni e attivare caratteristiche fagocitiche e indurre attività citochine in situ ., Inoltre, il cervello attualmente non è più considerato come un sito “privilegiato”, ma un organo con diversi meccanismi immunitari e processi di risposta immunitaria molto peculiari. Inoltre, è stato osservato che molte condizioni patologiche e infiammatorie influenzano significativamente le nicchie neurogeniche. Ancora di più, le crescenti evidenze indicano che chemochine e citochine svolgono un ruolo importante nella regolazione della proliferazione, delle scelte del destino cellulare, della migrazione e della sopravvivenza delle cellule staminali neurali in condizioni fisiologiche .,
Anche così, il cervello è ancora un sito con condizioni più favorevoli per il trapianto, rispetto ad altri organi periferici, secondo l’esperienza di tolleranza trovata nei tessuti fetali con moderata terapia di soppressione immunitaria, a differenza degli xenografi, che vengono respinti. Ciò ha aperto prospettive per il trapianto di cellule staminali neurali, che si presume abbiano un maggiore potenziale in termini di rigenerazione strutturale e funzionale, con un ridotto rischio di reazione di rigetto immunitario .,
Secondo i concetti di cui sopra, è stato considerato che la potenziale azione di queste cellule, una volta trapiantate nel sistema nervoso umano, avrebbe tre effetti rilevanti.
(I) Rigenerazione cellulare
Studi precedenti hanno dimostrato che le cellule staminali neurali possono differenziarsi e migrare dopo il trapianto per integrarsi nel tessuto ospite in modelli di lesioni spinali e ictus . Questo supporta e dà speranza alla terapia di riparazione proposta., Inoltre, sono stati identificati meccanismi di connessione elettrica attiva nella corteccia cerebrale, ma la rilevanza funzionale di questa risposta deve ancora essere stabilita, così come la ragione per la persistenza di alcune cellule in situ come indifferenziate .
(II) Neuroprotezione
Un’ulteriore funzione delle cellule staminali neurali sono le proprietà neuroprotettive. Le cellule staminali neurali trapiantate possono rilasciare fattori specifici, che promuovono la sopravvivenza e prevengono la morte cellulare nei siti in cui sono state impiantate., Alcuni di questi fattori rilasciati che aumentano la loro biodisponibilità sono fattori neurotrofici . Questa proposta ha portato a aspettative in caso di disturbo infiammatorio , lesioni cerebrali neonatali e malattie degenerative . Uno dei meccanismi proposti è che le cellule derivate dalle neurosfere trapiantate hanno uno scambio molecolare bidirezionale che le rende più sensibili al rilascio di fattori neurotrofici quando si trovano nel microambiente neuro-gliale.,
(III) Immunomodulazione
Da studi in vitro e in vivo emerge una crescente evidenza sulla capacità immunomodulante delle cellule staminali neurali, in termini di regolazione della risposta infiammatoria deleteria e di promozione delle condizioni immunitarie per la rigenerazione tissutale . Ciò è stato dimostrato come una ridotta risposta infiammatoria nell’encefalomielite autoimmune sperimentale e una ridotta proliferazione di derivati delle cellule T in risposta alla concanavalina A negli oligodendrociti ., Allo stesso modo , una risposta infiammatoria ridotta è stata identificata nelle lesioni spinali sperimentali, che aprirebbero la strada a una nuova modalità nel meccanismo d’azione delle cellule staminali neurali trapiantate.
3. Potenziali applicazioni delle cellule staminali neurali adulte
Ad un certo punto, si è ritenuto che le cellule staminali embrionali fossero la chiave per la creazione di diverse linee cellulari potenziali con scopi terapeutici, quando è diventato evidente che erano disponibili in numero maggiore, facili da identificare e crescere in coltura., Inoltre, le cellule staminali embrionali sono cresciute più velocemente e più facilmente, rispetto alle cellule staminali adulte, e alla fine potrebbero essere più plastiche e gestibili.
Anche così, l’uso di cellule staminali embrionali presenta limitazioni legali ed etiche, come l’ovvia distruzione di embrioni vivi per ottenere cellule staminali. Inoltre, sono state identificate altre limitazioni tecniche non precedentemente osservate: (a) rigetto di cellule staminali embrionali che richiedono un trattamento immunosoppressivo, (b) la possibilità di indurre cellule di stirpe tumorale. Tutte queste limitazioni portano gli investigatori a cercare altre alternative.,
La ricerca di cellule staminali adulte è diventata ancora più importante, ottenendo una maggiore disponibilità alla loro fonte di origine e limitando i conflitti etici con l’uso di embrioni .
Le cellule staminali adulte si trovano nel cervello, nel pancreas, nel fegato, nel midollo osseo, nel sangue, nei muscoli, nella pelle e in altri tessuti del corpo. Possono essere cruciali per continuare a formare e generare tessuti che sono strutturalmente legati a lignaggi cellulari da cui sono stati raccolti fenotipicamente.,
Attualmente, si trovano alcuni scenari in cui le cellule staminali adulte possono avere una potenziale applicazione che porta all’identificazione e alla caratterizzazione di tessuto adulto con proprietà germinali come il caso del tessuto ematopoietico e della pelle. Le cellule staminali del tessuto olfattivo sono state anche proposte come alternativa da studiare e trapiantare per riparare lesioni cerebrali vascolari o lesioni traumatiche del midollo spinale ., Una caratteristica unica delle cellule staminali neurali adulte è che sono state ben identificate e caratterizzate nel cervello adulto, in particolare nella zona subventricolare e nel giro dentato dell’ippocampo , dove le cellule staminali neurali mostrano una potenziale differenziazione a cellule gliali e neuronali oltre ad essere compatibili con la migrazione radiale .,
Questo tipo di applicazione ha il potenziale vantaggio di impiantare cellule predifferenziate a determinati lignaggi cellulari gliali o neuronali, come un passo avanti nella terapia per riparare processi patologici, ad esempio ischemia, sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale o processi degenerativi come Alzheimer, Huntington o morbo di Parkinson .
4. Rischi con implicazioni etiche
I rischi coinvolti nell’applicazione clinica delle cellule staminali neurali adulte non sono stati completamente valutati, né hanno un follow-up a lungo termine, quindi è ancora necessario essere cauti e attenti., Non solo per le implicazioni etiche che possono essere previste in termini di ciò che è moralmente e socialmente accettato in ogni comunità, ma anche per le implicazioni tecniche e i rischi per la salute del paziente.
Questi rischi si trovano fondamentalmente all’interno delle seguenti possibilità:
(A) Rischio di tumori
Questa possibilità è stata considerata reale, secondo i rapporti di teratomi nella corteccia striata in modelli sperimentali di Parkinson. Un precedente rapporto menzionava il 20% dei nuovi tumori a insorgenza in un campione sperimentale, quando venivano utilizzate cellule staminali indifferenziate ., La possibilità di utilizzare vettori virali o manipolazioni genetiche da geni regolatori, cercando di guidare la differenziazione e l’efficacia nei neuroni dopaminergici, comporta anche il rischio di trasmissione virale fuori controllo e fuori bersaglio, oltre al rischio di mutagenesi. Le cellule staminali stesse rappresentano un ulteriore rischio sconosciuto. Le cellule più lunghe vengono coltivate in coltura, più è probabile che acquisiscano cambiamenti genetici ed epigenetici, in accordo con la precedente esperienza con le cellule staminali embrionali .,
(B) Migrazione inadeguata
Il rischio di difetti di migrazione dà origine a eterotopie nella sostanza bianca, nella regione sub-ependimale e nella sostanza grigia corticale se non vi è alcun controllo nel processo di migrazione verso una lesione in un’area specifica. Potrebbe esserci una migrazione aberrante fuori bersaglio, dando origine a potenziali eterotopie con le conseguenti complicanze cliniche come l’epilessia difficile da controllare (refrattaria) o altre condizioni neuropatologiche., Essere in grado di ottenere una maggiore differenziazione nelle cellule staminali neurali adulte e il necessario perfezionamento nella migrazione target è ancora una sfida .
(C) Rigetto del trapianto
Le condizioni di rigetto immunitario si riscontreranno sempre nei trapianti di cellule staminali neurali adulte. Anche se ora c’è una maggiore esperienza con le cellule staminali mesencefaliche embrionali e la gestione della necessità di dare immunosoppressione costante (ciclosporina), non solo per evitare il rigetto, ma anche per mantenere la risposta clinica nelle cellule staminali neurali adulte l’esperienza non è la stessa., Teoricamente, poiché le cellule sono più differenziate nei tessuti adulti e più antigeniche, potrebbero richiedere un maggiore uso di farmaci immunosoppressori con i rischi aggiuntivi inerenti come la tossicità epatica e renale, l’ipertensione e l’immunodeficienza .
(D) Rischi chirurgici
Nonostante la maggior parte dei trapianti di tessuto cellulare cerebrale siano effettuati con metodo stereotattico, con mappatura specifica e coordinate precise, la procedura non è priva di rischio. È stato riportato un rischio chirurgico medio del 3% associato a sanguinamenti o infezioni., Anche se il rischio coinvolto è meno rispetto alle procedure di stimolazione cerebrale profonda, dove viene posto un corpo estraneo, questa condizione deve essere attentamente esaminata per l’analisi del rischio-beneficio .
(E) Infezioni
Questo è un rischio costante in ogni processo di trapianto di cellule in cui i patogeni possono essere trasmessi dal donatore al ricevente, come l’epatite B o C, il virus linfotropico, l’HIV / Aids, il citomegalovirus e il virus dell’herpes simplex. Inoltre, vi è anche il rischio di infezione nei terreni di coltura e nella manipolazione dei campioni, sia da batteri (stafilococco, streptococchi, E., coli), lieviti, spore e malattie da prioni .
5. Neuroetica e cellule staminali neurali
In vista della risposta della società a questi temi imprevisti derivanti dai progressi scientifici e tecnologici applicati alla scienza medica, era necessario avere il supporto etico da alcuni criteri deontologici e concetti universali (non specifici della scienza medica), come la Dichiarazione dei Diritti Umani Universali delle Nazioni Unite .
Successivamente, viene descritta una forma più specifica con l’avvento della bioetica , applicata in maggiore associazione con le scienze della vita e la sopravvivenza., Quest’ultima scuola di pensiero è prevalente principalmente nella cultura occidentale e postula il rispetto dei principi di base del comportamento umano in interazione con altri individui. Questo è il motivo per cui ogni azione umana, anche non medica, può essere sottoposta a questi precetti.
In tempi più recenti, la neuroetica è arrivata a rispondere alla grande richiesta di argomenti che le neuroscienze hanno messo avanti nel trattare con l’etica tradizionale., È stato necessario stabilire linee di studio più specifiche, come risultato di una grande quantità di informazioni, ricerche e potenziali applicazioni terapeutiche con implicazioni etiche, ma più specifiche e trattate da esperti che hanno una profonda conoscenza dei dilemmi prevalenti nelle neuroscienze di base e cliniche.,
La neuroetica non viene proposta con la visione riduzionista di un singolo organo, ma piuttosto ridefinendo l’importante ruolo delle neuroscienze come oggetto di studio in ogni variante, e la condizione unica che sia il cervello umano stesso a riflettere, discutere e decidere sul proprio oggetto di studio.
Oggi, ci sono due punti di interesse nel campo delle cellule staminali proposte dalla neuroetica: da un lato, l’origine delle cellule staminali e il modo in cui sono ottenute, studiate, protette e conservate., D’altra parte, tutto intorno all’applicazione delle cellule staminali neurali, dalla fattibilità alla vitalità, rischio e beneficio, il processo di trapianto stesso, complicazioni, esito, impatto sulla salute pubblica e anche potenziali deviazioni .,
A questo punto, io vi riguardano in particolare il secondo segmento, poiché non vi è una grande quantità di letteratura circa la gestione e la regolamentazione dell’origine delle cellule staminali embrionali, in particolare, alle disposizioni di embrioni umani per la ricerca, dove il dilemma della differenza tra zigote, embrione, feto, e il momento in cui comincia la vita è ancora dibattuto. Tuttavia, in termini di dilemmi etici dall’applicazione delle cellule staminali alle malattie neurologiche, non abbiamo la stessa quantità di informazioni (Tabella 1).,
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Per questi specifici casi potenziali di ricerca e trapianti, e per le sfide e i dilemmi che comportano, è saggio ricorrere ancora una volta all’etica pragmatica nella ricerca bioetica, che governa le sue azioni in un quadro di rispetto per i soggetti della ricerca, in particolare i gruppi di soggetti malati e vulnerabili.
Pertanto, è considerato salutare che le proposte di nuove ricerche pienamente giustificate che producono conoscenze scientifiche, migliorano la salute pubblica e la qualità delle cure mediche, debbano, soprattutto, proteggere i pazienti ed evitare di creare danni., Inoltre, tale ricerca deve essere totalmente compatibile non solo con le normative legali ma anche con i precetti dei valori e delle virtù morali e comportamentali che identificano un contesto sociale definito .
Seguendo questi concetti, nel caso dei trapianti di cellule staminali neurali adulte, vengono applicati gli stessi criteri utilizzati per i trapianti in generale in cui si forma un triangolo bioetico.
Da un lato, troviamo la linea del donatore in cui vi è totale libertà, conoscenza, consenso informato per dare, mediante un’azione altruistica, il tessuto e le cellule per un trapianto., Non sono coinvolti rischi straordinari per la vita o la salute del donatore, senza conflitti di interesse o sottomissione a posture scientifiche. In ogni caso, deve prevalere una ragionevole posizione rischio-beneficio, tenendo conto del potenziale aiuto per il controllo o la cura di una malattia e del valore dei contributi alla conoscenza scientifica.,
Troviamo invece la linea del destinatario che si presume essere il principale potenziale beneficiario, con gli stessi diritti, con consenso informato ed eticamente validato in termini di criteri di selezione e assegnazione e con informazioni chiare sulle aspettative della procedura, senza alcun conflitto di interessi da compensazioni secondarie. Il donatore prende la decisione in base al rischio stabilitobeneficio, considerando che ciò che è tecnicamente fattibile deve anche essere eticamente accettabile.,
Infine, alla base del triangolo, troviamo la linea del team umano e professionale, che partecipa alla ricerca scientifica, alla raccolta di cellule, colture, all’approvvigionamento del trapianto, al trapianto stesso e al successivo follow-up e controllo. Come ogni attività umana, non è esente da rischi e byas. Questo è il motivo per cui ognuno deve fare il proprio lavoro con rispetto di sé, e rispetto per il team e ovviamente tutti coloro che sono coinvolti nel processo di trapianto; seguendo i principi di comportamento professionale della formazione tecnica, eticamente riconosciuti e supportati.,
Questo equilibrio razionale nel triangolo bioetico deve essere totalmente compatibile con i principi di veridicità, giustizia, uguaglianza, autonomia, benessere e riservatezza, postulati dalla bioetica e che ora la neuroetica adotta come premesse fondamentali per affrontare questi nuovi dilemmi che la scienza ha portato sulle cellule staminali neurali .,
È qui che la neuroetica tenta di creare consapevolezza tra neuroscienziati, genetisti, neurochirurghi e tutti i professionisti coinvolti in questo processo sulla responsabilità di anticipare il dibattito a causa dell’uso e dell’abuso di queste procedure e ricerche. I neuroeticisti hanno la responsabilità sociale di vedere che l’avvento dei progressi tecnologici che hanno aumentato la nostra capacità e il potere di effettuare nuovi esperimenti sia mantenuto entro i criteri normativi rischio-beneficio, nel rispetto della vita e all’interno di strategie moralmente e socialmente accettate (Figura 1).,
Una delle sfide attuali e future che è stata risolta anche con azioni specifiche in questo scenario ha a che fare con la giustizia e l’accesso a questo tipo di terapia come trattamento standard per determinate malattie in futuro., Uno dei modi per affrontare la questione è stato quello di scoraggiare lo sviluppo e l’approvazione di brevetti restrittivi in questo settore, affinché questa conoscenza prevalga come patrimonio dell’umanità, e che la fattibilità e la fattibilità possano essere garantite ovunque nel mondo seguendo le più semplici strategie di riproducibilità dal punto di vista etico .
6. Conclusioni
È necessaria una discussione approfondita e costante sul ruolo della biotecnologia e sulle sue implicazioni etiche nello scenario delle cellule staminali neurali., Se riusciamo ad avere una posizione equilibrata, saremo in grado di svolgere un lavoro scientifico con uno strumento che ha un grande potenziale per risolvere problemi di salute in diverse fasi della vita, come nel caso delle cellule staminali neurali, senza limitazioni. Ma dovrebbe certamente prevalere in una posizione di rispetto per gli esseri umani e la società che sono i principali beneficiari di questa promettente proposta.
