Il loro lavoro si basa su una ricerca decennale che esamina il legame tra proteine chiamate interferoni e lupus. Gli interferoni vengono rilasciati dalle cellule in risposta a un’invasione. Tipicamente innescati da virus, possono anche essere attivati da batteri e altre minacce esterne.
Interferoni allarme altre cellule per rafforzare le loro difese. La funzione è presente in tutte le persone.
“Gli interferoni sono notoriamente difficili da misurare, ma sappiamo che sono elevati nella maggior parte dei pazienti con lupus”, afferma Kahlenberg., “In questo esperimento, abbiamo deciso di vedere quali erano nella pelle.”
L’editing genetico offre informazioni
Quando i ricercatori hanno confrontato le cellule della pelle di pazienti con lupus e persone con pelle sana, le cellule epidermiche del lupus chiamate cheratinociti — le cellule produttrici di cheratina che costituiscono lo strato superiore della pelle-hanno mostrato un aumento significativo dell’interferone kappa (IFN — κ).
Successivamente, hanno generato cheratinociti senza IFN-κ usando la tecnologia CRISPR / Cas9, che funziona come un paio di forbici genetiche, per rimuovere il gene che codifica per l’interferone., Hanno quindi confrontato queste cellule della pelle con un altro set progettato per sovraesprimere IFN-κ.
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“Abbiamo scoperto che tutti tipo 1 IFN segnalazione va giù in cheratinociti basali quando si elimina, o knock out, l’IFN-κ gene utilizzando CRISPR/Cas9; abbiamo anche osservato che IFN-κ knockout cheratinociti sono influenzati dalla luce UV”, dice Mrinal Sarkar, Ph. D., una ricerca investigatore con il dipartimento di dermatologia presso U-M.
al contrario, le cellule con sovraesprimono relativa IFN-κ morì quando esposto a luce UV.,
“Pensiamo che la probabile funzione principale di IFN-κ nella pelle normale e sana sia quella di combattere le infezioni virali, come l’HPV. Ma nel lupus, questo intero sistema è fuori sincrono e iperattivo”, spiega Johann Gudjonsson, MD, Ph. D., professore associato di dermatologia.
Ricerca andando avanti
Anche senza esposizione alla luce UV, la pelle del lupus aveva livelli basali più elevati di IFN-κ. Questa sovrabbondanza sembra amplificare la risposta infiammatoria e la morte cellulare.,
Il team sta cercando di scoprire perché IFN-κ è elevato nella pelle dei pazienti con lupus e come regola la morte nei cheratinociti. Si chiedono anche se meccanismi simili siano in gioco in altre malattie con fotosensibilità come caratteristica, come la dermatomiosite.
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Ciò che rende questa scoperta particolarmente eccitante, osserva il team, è che i farmaci recentemente approvati dalla FDA e attualmente prescritti per l’artrite reumatoide possono bloccare gli interferoni.,
Usando il farmaco baricitinib, i ricercatori U-M hanno bloccato la segnalazione dell’interferone e hanno reso le cellule della pelle del lupus simili a quelle della pelle normale e sana. Baricitinib è attualmente in studi farmacologici per il lupus, ma non per la fotosensibilità.
“Sono entusiasta di vedere questo passare dalla panchina al comodino”, dice Kahlenberg. “Può effettivamente accadere che parte del nostro lavoro aiuti a spingere questo in avanti.”
Recentemente ha anche ricevuto la prima borsa di studio per progetti innovativi del Taubman Institute con il suo collega, Johann E. Gudjonsson, M. D., Ph. D., per il loro studio: Medicina personalizzata attraverso l’integrazione dei fenotipi immunitari nelle malattie autoimmuni della pelle. Lo studio indaga le risposte immunitarie nella pelle e nel sangue del paziente con lupus e psoriasi e in che modo i razzi e i farmaci della malattia possono alterare queste risposte.
Il team analizzerà i tessuti a livello cellulare, a livello genetico (utilizzando il DNA profiling) e a livello molecolare (utilizzando l’imaging citometrico di massa e il sequenziamento dell’RNA a cellule singole) per sviluppare un quadro completo della disfunzione immunitaria in questi gruppi di pazienti., Lo studio quinquennale spera di portare a terapie più mirate e personalizzate nelle malattie autoimmuni.
Il lavoro è stato in parte sostenuto dal Babcock Endowment Fund dell’Università del Michigan, dal National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases del National Institutes of Health con i numeri di premio R03AR066337, K08AR063668, K08-AR060802, T32AR007080, R01-AR071384 e R01-AR069071, l’A., Alfred Taubman Medical Research Institute Parfet Emerging Scholar Award e Kenneth e Frances Eisenberg Emerging Scholar Award, Doris Duke Charitable Foundation Grant #2013106 e la Rheumatology Research Foundation Career Development K Supplemento Award.
Questo articolo è stato originariamente pubblicato il 25 luglio 2018 ed è stato aggiornato il 25 gennaio 2019.
