La genetica del diabete di tipo 1 arriva all’età

L’età più giovane alla diagnosi riflette spesso una maggiore influenza dei fattori genetici nella malattia. Il diabete di tipo 1, che si sviluppa più frequentemente durante l’infanzia ma può anche presentarsi nella vita adulta, è un candidato principale per esplorare le relazioni tra loci di rischio, età alla diagnosi e contributo genetico alla malattia., I punteggi di rischio genetico del diabete di tipo 1 (GRS) (calcolati come somma ponderata degli alleli statisticamente associati al diabete di tipo 1 presente in un dato individuo) sono inversamente correlati con l’età alla diagnosi. Gli studi hanno suggerito l’eterogeneità legata all’età nell’associazione degli alleli di rischio stabiliti con il diabete di tipo 1, sebbene non si sia sviluppato alcun modello coerente. Ulteriori indagini sui fattori genetici che influenzano l’età di insorgenza clinica possono affinare la nostra comprensione della patogenesi del diabete di tipo 1 e fornire opportunità per terapie preventive individualizzate.,

È stato a lungo riconosciuto che la genetica svolge un ruolo nel determinare l’età alla diagnosi del diabete di tipo 1. Per i gemelli monozigoti, la concordanza per il diabete di tipo 1 aumenta con l’età più giovane alla diagnosi nell’indice gemello (1). I genotipi HLA che conferiscono rischio per il diabete di tipo 1 sono più diffusi tra i soggetti con età più giovane all’inizio clinico (2). I GR che combinano informazioni da loci HLA associati al diabete di tipo 1 e non HLA predicono la progressione da positività autoanticorpo singola a multipla in individui di età inferiore ai 35 anni ma non in partecipanti più anziani (3)., Un’analisi genoma a livello di Inshaw et al. (4) ha mostrato che rs9273363 singolo nucleotide polimorfismo (SNP) (tagging HLA DQB1*03:02 aplotipo) e la regione 6q22.33, che contiene i geni che codificano proteina tirosina fosfatasi recettore κ (PTPRK) e timocyte espresso molecola coinvolti nella selezione (THEMIS), sono associati con l’età più giovane alla diagnosi, anche se non con il diabete di tipo 1 in generale. Ulteriori regioni cromosomiche segnalate per influenzare l’età alla diagnosi di diabete di tipo 1 sono l’interleuchina-2 (IL2) (4q27, rs2069763) e la renalasi (RNLS) (10q23.31, rs10509540) (5)., All’altra estremità dello spettro, il diabete autoimmune ad esordio adulto mostra associazioni più deboli con HLA e associazioni più forti con INS e loci associati al diabete di tipo 2 (6). Una delle principali preoccupazioni di tutti questi studi è se le differenze osservate con l’età riflettano le differenze sottostanti nella patogenesi o la mancanza di potere statistico a causa delle dimensioni limitate dei campioni per i soggetti con esordio più anziano.

Nell’attuale numero di Diabetes Care, Inshaw et al., (7) descrivere la valutazione più completa della relazione tra loci di rischio del diabete di tipo 1 e l’età alla diagnosi pubblicata fino ad oggi. Hanno utilizzato ampie risorse di casi genotipizzati e soggetti di controllo provenienti da studi precedenti, offrendo una potenza statistica sufficiente per valutare i singoli loci di rischio anche con dimensioni di effetto modeste., I loro risultati riunire più disparati osservazioni per quanto riguarda il diabete di tipo 1: 1) la predetta asimmetrica distribuzione per età alla diagnosi; 2) distinti per classi di età istologico fenotipi correlati al isolotto autoimmune infiltrazione (8), che hanno usato per partizionare la loro popolazione (cioè, <7, 7-13, e ≥13 anni); e 3) l’eterogeneità nella autoimmune fattori di diabete di tipo 1, aumentare la possibilità di ulteriori diabetogenic meccanismi in alcuni individui (9).,

Gli autori hanno confrontato i sottogruppi di età per la forza delle associazioni tra diabete di tipo 1 e HLA (8 classe II, 9 classe I) e 55 loci non-HLA, selezionati in base ai loro dati precedenti (4). Nella categoria più giovane, il più alto rischio HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 diplotipo, così come A*2402 alleli e B39*06, erano più comuni, mentre la protezione DR15-DQ6 (DRB1*15:01-DQB1*06:02) e DR7-DQ3 (DRB1*07:01-DQB1*03:03) erano meno comuni., Mentre i risultati per HLA non erano inaspettati, la novità dello studio si trova in diverse regioni non HLA che erano differenzialmente associate tra le categorie più giovani e le più vecchie. I dati di mappatura fine esistenti e la colocalizzazione con studi di loci di tratti quantitativi di espressione del sangue intero hanno rivelato probabili varianti causali in queste regioni., La maggior parte dei geni causali candidati credibili sono coinvolti nella biologia delle cellule T e/o B: recettore dell’interleuchina-2 α (IL2RA), interleuchina-10 (IL10), THEMIS, dito di zinco della famiglia Ikaros 3 (IKZF3)/ORMDL regolatore di biosintesi dello sfingolipide 3 (ORMDL3)/gasdermina B (GSDMB) e catepsina H (CTSH). Tuttavia, alcuni dei geni causali candidati identificati possono avere effetti sull’organo bersaglio. Il più notevole fra questi è la proteina Gli-simile 3 (GLIS3), un fattore di trascrizione che regola l’espressione genica dell’insulina come pure lo sviluppo, la sopravvivenza e la proliferazione delle β-cellule., Le varianti GLIS3 sono state coinvolte nel diabete neonatale, nel diabete di tipo 1 e nel diabete di tipo 2 (10). A differenza della maggior parte dei loci a rischio candidato per il diabete di tipo 1, GLIS3 non è stato collegato ad altre malattie autoimmuni, suggerendo effetti specifici per organi bersaglio. Tuttavia, poiché le varianti GLIS3 aumentano la suscettibilità delle cellule β all’apoptosi e alla morte delle cellule β indotta da citochine, contribuendo alla fragilità delle cellule β (11), una possibilità intrigante è che le varianti GLIS3 potrebbero ingrandire l’attacco autoimmune aggressivo sulle cellule β caratteristico dei bambini più piccoli., I meccanismi alla base del coinvolgimento dei loci CTSH e IKZF3 sono più ambigui. CTSH è espresso ubiquitamente, anche nelle cellule β. La variazione allelica all’indice SNP nella regione, rs3825932, conferisce suscettibilità differenziale all’apoptosi delle cellule β, suggerendo molteplici meccanismi patogeni sottostanti. Per IKZF3, che è chiaramente immune-correlato in funzione, la direzione del rischio nello studio attuale è opposta a quella riportata per altre malattie autoimmuni come l’asma., Nel complesso, si dovrebbe tenere presente che, mentre la mappatura fine e la colocalizzazione possono suggerire geni candidati plausibili, è necessario un lavoro aggiuntivo per determinare definitivamente il gene causale o i geni in una data regione associata alla malattia.

La genetica può fornire un’utile finestra sulle sconcertanti differenze di età nell’epidemiologia, nelle caratteristiche cliniche, nell’immunologia e nell’istopatologia del diabete di tipo 1 (12). La maggior parte dei geni che Inshaw et al. (7) trovato preferenzialmente associato al diabete di tipo 1 della prima infanzia nel sistema immunitario (13) (Fig. 1)., Di conseguenza, l’autoimmunità dell’isolotto appare più spesso all’inizio della vita (14) e la sua progressione al diabete clinico di tipo 1 è più veloce e più probabile nei bambini più piccoli (15). Le risposte delle cellule T agli antigeni delle isole differiscono per età; ad esempio, la secrezione di citochina regolatrice interleuchina-10 da parte delle cellule T CD4+ aumenta con l’età alla presentazione del diabete di tipo 1 (16)., L’autoimmunità aggressiva nei bambini più piccoli potrebbe portare a una perdita più rapida e profonda delle cellule β, spiegando una progressione più rapida attraverso gli stadi preclinici del diabete di tipo 1 (17), una maggiore incidenza della diagnosi di diabete di tipo 1 (18) e una funzione delle cellule β più povera (e di conseguenza più frequente chetoacidosi diabetica) alla diagnosi nei bambini rispetto agli adulti (19). Dopo l’insorgenza del diabete di tipo 1, la funzione delle cellule β diminuisce più velocemente negli individui più giovani (20) e il periodo di remissione parziale è più breve nei bambini piccoli., All’altro estremo dello spettro, il diabete autoimmune ad esordio adulto ha un carico inferiore di geni associati al diabete di tipo 1, autoimmunità più lieve (come riflesso dalla singola positività autoanticorpo) e un lento declino caratteristico della funzione delle cellule β. L’istopatologia indica che gli individui che sviluppano il diabete di tipo 1 più tardi nella vita mantengono un numero maggiore di isolotti contenenti insulina e la loro insulite è meno aggressiva e diversa da quella dei più giovani (8). Inshaw et al. (7) differenze istopatologiche sfruttate per età per definire le categorie di età.,

La maggior parte dei loci a rischio di diabete di tipo 1 correlati all’età identificati da Inshaw et al. (7) agire sul sistema immunitario. Questa osservazione rafforza il concetto di una componente autoimmune più forte del diabete di tipo 1 nei bambini più piccoli. In individui con autoimmunità dell’isolotto più lieve, lo sviluppo del diabete clinico di tipo 1 può dipendere da ulteriori influenze., L ‘” ipotesi di soglia ” ha proposto che il diabete clinico si sviluppi quando la combinazione di fattori genetici e ambientali diabetogeni supera una soglia (21). Vi sono prove che fattori ambientali che cooperano con geni non direttamente associati all’autoimmunità possono aiutare ad avviare l’autoimmunità delle isole (22). È stata dimostrata la relazione tra obesità e diabete di tipo 1 (23)., Le varianti genetiche del fattore di trascrizione associato al diabete di tipo 2 7–like 2 (TCF7L2) sono più frequenti nel diabete di tipo 1 con singola positività autoanticorpo (24) o privi di alleli HLA ad alto rischio (25), il che implica che i fattori di rischio del diabete di tipo 2 possono contribuire alla patogenesi del diabete di tipo 1 in un sottoinsieme di casi con meno marcatori di autoimmunità delle isole (9). Pertanto, l’influenza relativa dei fattori genetici e ambientali immuni e non immuni e le vie del diabete possono variare in base all’età di insorgenza. Mentre la maggior parte delle varianti testate da Inshaw et al., (7) nelle regioni coinvolte nella funzione immunitaria, gli studi sui geni implicati nel metabolismo del glucosio possono scoprire ulteriori differenze legate all’età.

Le differenze fisiopatologiche alla base dell’eterogeneità legata all’età potrebbero essere sfruttate terapeuticamente. Alcuni degli agenti immunomodulatori sono più efficaci nel prevenire il diabete di tipo 1 o la sua progressione nei bambini rispetto agli adulti (17,26,27)., L’attuale rapporto solleva la possibilità di un approccio di “medicina di precisione” agli interventi sul diabete di tipo 1, utilizzando singoli genotipi SNP o un GRS per identificare soggetti la cui malattia potrebbe avere una natura autoimmune più forte, garantendo terapie immunomodulatorie più aggressive.

Lo studio di Inshaw et al. (7) è incoraggiante, ma evidenzia anche le aree per ulteriori lavori. L’attuale studio utilizza un approccio di genotipizzazione mirato con la piattaforma ImmunoChip e potrebbe essere ampliato in modo produttivo tramite genotipizzazione a livello genomico; il precedente articolo di Inshaw et al., (4) loci identificati che sono associati all’età alla diagnosi ma non alla malattia in generale, e quindi la genotipizzazione mirata incentrata sugli SNP associati alla malattia può essere insufficiente. Sono necessari studi di replicazione in popolazioni di origine non europea (28,29), poiché gli autori hanno utilizzato una popolazione piuttosto omogenea del Regno Unito La categoria di età più avanzata aveva la dimensione del campione più piccola (e molto probabilmente la maggiore eterogeneità), e quindi i risultati di questo studio devono essere replicati in coorti ben alimentate per i partecipanti più anziani., Solo una minoranza dei casi era il diabete di tipo 1 ad esordio adulto, che limitava la capacità di analizzare separatamente questo sottoinsieme distinto. Infine, le implicazioni meccanicistiche potrebbero essere ulteriormente esplorate nelle coorti longitudinali esistenti per comprendere l’influenza delle singole varianti su specifici stadi preclinici del diabete di tipo 1, ad esempio, comparsa di autoimmunità dell’isolotto, progressione a positività autoanticorpo multipla e sviluppo della malattia clinica., Una migliore comprensione dell’effetto dell’età nel diabete di tipo 1, dei suoi meccanismi sottostanti e se si tratta di un continuum o di categorie discrete potrebbe rivelare opportunità di previsione e prevenzione.

• © 2019 dall’American Diabetes Association.