L’esercizio aerobico quotidiano migliora l’iperemia reattiva nei pazienti con ipertensione essenziale

L’esercizio aerobico regolare da parte dei pazienti con ipertensione essenziale è associato a cambiamenti benefici nella pressione sanguigna, nel profilo lipoproteico, nel metabolismo del glucosio e nel rilascio neurormonale. Recenti studi epidemiologici hanno dimostrato che l’esercizio fisico riduce la morbilità e la mortalità cardiovascolare nella popolazione generale, compresi gli individui con ipertensione.,12 Tuttavia, il meccanismo alla base degli effetti antipertensivi e antiaterogeni dell’esercizio fisico rimane poco chiaro.

Diverse linee di evidenza indicano una compromissione della vasorilassazione endotelio-dipendente nei vasi dell’avambraccio34 e nella circolazione coronaria5 e renale67 di pazienti con ipertensione essenziale., Recenti esperimenti hanno dimostrato che l’esercizio continuato ha aumentato la vasodilatazione evocata dall’acetilcolina vasodilatatore endotelio-dipendente nei cani8 e nei ratti,9 mentre negli studi clinici, l’allenamento fisico ha migliorato la vasodilatazione endotelio-dipendente nell’avambraccio in soggetti sani10 e pazienti con insufficienza cardiaca cronica.11 Se la vasodilatazione endotelio-dipendente compromessa viene ripristinata dall’esercizio aerobico in pazienti con ipertensione essenziale è, quindi, una questione importante.,

In primo luogo, per determinare se la disfunzione endoteliale è dimostrabile nella circolazione dell’avambraccio di pazienti con ipertensione essenziale, abbiamo misurato le risposte del flusso sanguigno dell’avambraccio (FBF) all’iperemia reattiva, un indice di vasodilatazione dipendente dall’endotelio e nitroglicerina somministrata per via sublinguale, un indice di vasodilatazione indipendente dall’endotelio. In secondo luogo, abbiamo valutato gli effetti dell’esercizio aerobico regolare a lungo termine sulla funzione endoteliale in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata., Per fare questo, abbiamo determinato la vasodilatazione endotelio-dipendente all’inizio e alla fine di un periodo di 12 settimane di esercizio fisico regolare.

Metodi

Protocollo di Studio 1: la Funzione Endoteliale in Normotesi e Ipertesi Soggetti

Abbiamo studiato Giapponese 27 pazienti con lieve o moderata ipertensione essenziale (20 uomini e 7 donne; età media 52±9 anni) e 17 soggetti normotesi (12 uomini e 5 donne; età media 49±7 anni)., L’ipertensione è stata definita come una pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg e/o una pressione arteriosa diastolica >95 mm Hg misurata in posizione seduta in almeno 3 diverse occasioni nella clinica ambulatoriale della Scuola di Medicina dell’Università di Hiroshima. L’ipertensione essenziale da lieve a moderata è stata definita come una pressione sistolica compresa tra 140 e 170 mm Hg e una pressione diastolica compresa tra 90 e 110 mm Hg, senza segni oggettivi di malattia ipertensiva degli organi terminali., I pazienti con forme secondarie di ipertensione sono stati esclusi sulla base di una storia completa e di un esame fisico, esami radiologici ed ecografici e analisi delle urine. Sono state determinate l’attività della renina plasmatica e le concentrazioni plasmatiche di aldosterone e noradrenalina e creatinina sierica, potassio, calcio e tiroxina libera, nonché l’escrezione urinaria di 24 ore di 17-idrossicorticosteroidi, steroidi 17-chetogenici e acido vanillilmandelico., Nessun paziente ha avuto una storia di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, diabete mellito, ipercolesterolemia, malattie del fegato o malattie renali. Tutti i pazienti erano essenzialmente sedentari e non esercitavano regolarmente. La pressione sanguigna normale è stata definita come pressione sistolica <140 mm Hg e pressione diastolica< 80 mm Hg. I soggetti di controllo normoteso non avevano anamnesi di malattia grave. Un consumo di alcol superiore a etanolo 30 mL/d era anche un criterio di esclusione., Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato etico del Primo Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Hiroshima. Il consenso informato per la partecipazione è stato ottenuto da tutti i soggetti.

Le risposte vasodilatatorie all’iperemia reattiva e alla nitroglicerina sublinguale sono state valutate in soggetti di controllo normotesi e in pazienti ipertesi essenziali. Lo studio è iniziato alle 8: 30 del mattino. I soggetti hanno digiunato la notte precedente per almeno 12 ore e sono stati tenuti in posizione supina in una stanza tranquilla, buia e climatizzata (temperatura costante, da 22°C a 25°C) per tutto lo studio., Dopo che i soggetti hanno riposato per 30 minuti in posizione supina, il loro FBF basale è stato misurato come descritto di seguito. Quindi, sono stati misurati gli effetti dell’iperemia reattiva e della nitroglicerina sublinguale sull’FBF. Per ottenere la vasodilatazione mediata dal flusso, l’FBF è stato occluso gonfiando un bracciale sulla parte superiore del braccio sinistro ad una pressione di 280 mm Hg per 5 minuti. Dopo il rilascio dell’occlusione ischemica della cuffia, l’FBF è stato misurato per 3 minuti. Una compressa di nitroglicerina (0,3 mg, Nihonkayaku Co) è stata somministrata per via sublinguale e di nuovo FBF è stata misurata per 3 minuti., Questi studi sono stati condotti in ordine casuale, procedendo dopo che FBF era tornato al basale; poiché in uno studio preliminare FBF è tornato al basale entro 10 minuti dopo il rilascio dell’occlusione della cuffia o la somministrazione sublinguale di nitroglicerina, la risposta all’iperemia reattiva o alla nitroglicerina sublinguale è stata seguita da un periodo di recupero di 15 minuti. Le concentrazioni sieriche basali a digiuno di colesterolo totale, colesterolo HDL, TG, creatinina, insulina, glucosio, elettroliti, attività plasmatica della renina e concentrazione di noradrenalina sono state ottenute dopo un periodo di riposo di 30 minuti.,

La misurazione del flusso sanguigno dell’avambraccio

FBF è stata misurata utilizzando un pletismografo a strain-gauge silastico pieno di mercurio (EC-5R, D. E. Hokanson, Inc) come descritto in precedenza.34 In breve, l’estensimetro è stato fissato alla parte superiore del braccio sinistro, collegato al dispositivo di pletismografia e supportato sopra il livello dell’atrio destro. Un minuto prima di ogni misurazione e durante la misurazione di FBF, un polsino del polso è stato gonfiato ad una pressione di 50 mm Hg maggiore della pressione arteriosa sistolica per escludere la circolazione della mano dalle misurazioni., Il bracciale del braccio superiore è stato gonfiato a 40 mm Hg per 7 secondi in ogni ciclo di 15 secondi per occludere il deflusso venoso dal braccio, utilizzando un gonfiatore rapido del bracciale (EC-20, D. E. Hokanson, Inc). Il segnale di uscita FBF è stato trasmesso a un registratore (U-228, Advance Co). FBF è stato espresso come millilitri al minuto per 100 mL di volume del tessuto dell’avambraccio. Quattro misurazioni pletismografiche sono state effettuate in media per ottenere FBF al basale e durante l’iperemia reattiva e la somministrazione di nitroglicerina sublinguale.

Protocollo di studio 2., Effetto dell’esercizio aerobico sulla funzione endoteliale in pazienti con ipertensione essenziale

Tra 27 pazienti, 20 (14 uomini e 6 donne; età media 53±10 anni) sono stati randomizzati a regolare esercizio aerobico. Un periodo di rodaggio di 4 settimane è stato seguito da un periodo di esercizio fisico di 12 settimane. Gli altri 7 pazienti (6 uomini e 1 donna; età media 51±8 anni) hanno continuato 12 settimane di follow-up senza modificare lo stile di vita.

Durante il periodo di rodaggio, la pressione sanguigna era stabile., Le risposte vasodilatatorie all’iperemia reattiva e alla nitroglicerina sublinguale sono state valutate in un protocollo identico al protocollo dello studio 1 all’inizio e alla fine del periodo di follow-up di 12 settimane.

Per esaminare l’effetto dell’esercizio sul rilascio di ossido nitrico (NO), abbiamo misurato l’FBF durante l’iperemia reattiva e la somministrazione sublinguale di nitroglicerina in presenza dell’inibitore della NO sintasi NG-monometil-L-arginina (L-NMMA; Sigma Chemical Co) in 9 pazienti ipertesi su 20 randomizzati all’esercizio aerobico., Le risposte della vascolarizzazione dell’avambraccio all’iperemia reattiva e alla nitroglicerina sublinguale dopo l’infusione di L-NMMA sono state valutate all’inizio e alla fine del periodo di esercizio di 12 settimane. Un catetere in polietilene a 23 gauge (Hakkow Co) è stato inserito nell’arteria brachiale sinistra in anestesia locale (1% lidocaina) per infusione di L-NMMA. Dopo che il soggetto ha mantenuto la posizione supina per 30 minuti, abbiamo misurato l’FBF basale. Quindi, sono stati misurati gli effetti dell’iperemia reattiva e della nitroglicerina sublinguale sull’emodinamica dell’avambraccio. FBF è stato misurato durante gli ultimi 2 minuti di infusione., Ogni studio è stato iniziato dopo che FBF era tornato al basale. Al termine di un periodo di recupero di 15 minuti, L-NMMA è stata infusa intra-arterialmente alla dose di 8 µmol/min per 5 minuti per la misurazione dell’FBF basale. Abbiamo eseguito iperemia reattiva e nitroglicerina sublinguale dopo l’inizio di un’infusione di 5 minuti di L-NMMA; FBF è stato misurato durante gli ultimi 2 minuti di infusione.

Esercizio aerobico

I soggetti hanno eseguito 30 minuti di camminata veloce da 5 a 7 volte a settimana per 12 settimane., Un periodo di riscaldamento di 5 minuti è stato seguito da 30 minuti di esercizio e un periodo di raffreddamento di 5 minuti. Abbiamo spiegato il metodo dell’esercizio aerobico in dettaglio (tipo di esercizio, frequenza, durata e intensità) e dimostrato una camminata veloce per i soggetti. Ai partecipanti è stato chiesto di registrare l’esercizio eseguito ma altrimenti mantenere le loro abitudini comportamentali e dietetiche originali, in particolare l’assunzione di sodio, potassio, calorie e alcol., Per monitorare la conformità, abbiamo controllato il foglio delle prestazioni dell’esercizio, misurato l’escrezione urinaria di sodio e potassio in 24 ore e intervistato tutti i soggetti ogni 4 settimane. In uno studio preliminare, l’intensità della camminata veloce ordinata era equivalente al 52±6% del consumo massimo di ossigeno (n=5).

Metodi analitici

Campioni di sangue venoso sono stati posti in provette contenenti sodio EDTA (1 mg / mL) e in provette di polistirolo., Le provette contenenti EDTA sono state raffreddate prontamente in un bagno di ghiaccio che ha preceduto la separazione immediata del plasma mediante centrifugazione a 3100 giri / min a 4°C per 10 minuti; il siero è stato separato a 1000 giri / min a temperatura ambiente per 10 minuti. I campioni sono stati conservati a -80°C fino all’analisi. Sono stati utilizzati metodi chimici di routine per determinare le concentrazioni sieriche di colesterolo totale, colesterolo HDL, TG, creatinina, glucosio ed elettroliti. La concentrazione sierica di lipoproteine a bassa densità (LDL) è stata determinata utilizzando il metodo di Friedewald.12 PRA (Gamma Coat PRA, Baxter Travenol Co) è stato analizzato mediante radioimmunoassay., La concentrazione plasmatica di noradrenalina è stata misurata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni.

Analisi statistica

I risultati sono presentati come media±SD. I valori di P < 0.05 sono stati considerati significativi. Il test U di Mann-Whitney è stato utilizzato per valutare le differenze tra soggetti ipertesi e normotesi riguardo ai parametri al basale. I confronti dei parametri prima e dopo l’esercizio sono stati eseguiti con mezzi aggiustati da ANCOVA utilizzando i dati di base come covariate., I confronti delle curve del corso temporale dei parametri durante l’iperemia reattiva sono stati analizzati da ANOVA a 2 vie per misure ripetute. I dati sono stati elaborati utilizzando i pacchetti software StatView IV (Brainpower) o Super ANOVA (Abacus Concepts).

Risultati

Protocollo di studio 1., Gli effetti dell ‘iperemia reattiva e della nitroglicerina sublinguale sul flusso ematico dell’ avambraccio in pazienti con ipertensione essenziale e soggetti normotesi

Le caratteristiche cliniche al basale nei 27 pazienti ipertesi prima dell ‘ esercizio e nei 17 soggetti di controllo normotesi sono riassunti nella Tabella 1. La pressione arteriosa sistolica e diastolica e la resistenza vascolare dell ‘ avambraccio (FVR) sono risultate significativamente più elevate nei pazienti ipertesi rispetto ai soggetti normotesi. Altri parametri erano simili nei 2 gruppi., L’FBF dei pazienti ipertesi durante l’iperemia reattiva, un indice di vasorilassazione endotelio-dipendente, era significativamente inferiore rispetto ai soggetti normotesi (Figura 1A), mentre l’aumento dell’FBF dopo somministrazione sublinguale di nitroglicerina, un indice di vasodilatazione indipendente dall’endotelio, era simile nei 2 gruppi (Figura 1B).

Protocollo di studio 2., Effetti dell’esercizio aerobico sulle caratteristiche cliniche al basale

Le caratteristiche cliniche al basale nei 20 pazienti ipertesi sottoposti al programma di esercizio aerobico (gruppo di esercizi) e nei 7 pazienti ipertesi senza variazioni di attività (gruppo di controllo) sono riassunte nella Tabella 2, sia prima che dopo il periodo di 12 settimane. I valori basali per tutti i parametri erano simili nei 2 gruppi., Un periodo di esercizio di 12 settimane ha ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la concentrazione di colesterolo LDL e FVR e ha aumentato significativamente la concentrazione di colesterolo HDL, mentre non si sono verificati cambiamenti nel gruppo di controllo. Altri parametri, come FBF basale e glucosio nel sangue, sono rimasti invariati dopo 12 settimane in entrambi i gruppi.

Effetti dell’esercizio aerobico sulla funzione endoteliale

Alla misurazione basale, l’iperemia reattiva era simile nei gruppi di esercizio e di controllo., Dopo 12 settimane di esercizio, la massima risposta FBF nell’iperemia reattiva è aumentata significativamente nel gruppo di esercizio, da 38,4±4,6 a 47,1±4,9 mL / min per 100 ml di tessuto (P < 0,05) (Figura 2A), ma non è stata rilevata alcuna modifica nel gruppo di controllo. Le variazioni di FBF dopo somministrazione sublinguale di nitroglicerina erano simili prima e dopo l’intervallo di 12 settimane in entrambi i gruppi (Figura 2B).

L’aumento del FBF massimo con iperemia reattiva dopo 12 settimane di esercizio è significativamente correlato alla diminuzione del colesterolo LDL nel gruppo di esercizi (r=-0.,46, P < 0.05); (Figura 3). Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra FB massimo con iperemia reattiva e cambiamenti nella pressione sanguigna o altri parametri.

Effetti di L-NMMA sulla risposta vascolare dell’avambraccio all’iperemia reattiva e alla nitroglicerina Prima e dopo il periodo di esercizio di 12 settimane

La risposta FBF è stata valutata sia in assenza che in presenza di L-NMMA. In 9 dei 20 pazienti ipertesi che eseguono esercizio aerobico, l’iperemia reattiva era aumentata significativamente dopo 12 settimane (Figura 4A)., L’infusione intra-arteriosa dell’inibitore della NO sintasi L-NMMA ha ridotto significativamente l’FBF basale, da 4,8±1,1 a 3,0±0,6 ml/min per 100 ml di tessuto (P<0,05). Il cambiamento nelle risposte vascolari basali dell’avambraccio a L-NMMA era simile ai punti temporali di 0 e 12 settimane. Non sono stati rilevati cambiamenti significativi nella pressione arteriosa o nella frequenza cardiaca durante l’infusione di L-NMMA a 0 e 12 settimane.,

L’infusione intra-arteriosa di L-NMMA ha diminuito la risposta all’iperemia reattiva in entrambi i punti temporali e ha abolito il miglioramento dell’iperemia reattiva indotta da 12 settimane di esercizio (Figura 4B).,

Discussione

Nel presente studio, caratteristiche dello stile di vita, compreso il controllo del peso corporeo, l’assunzione di alcol (<30 mL al giorno di etanolo), l’assunzione di sodio, di potassio, di aspirazione, e il fumo di sigaretta erano simili in entrambi esercizio e gruppi di controllo in tutto lo studio, suggerendo che l’aumento di attività fisica regolare avanzata vasodilatazione endotelio-dipendente, riduzione della pressione sanguigna, e migliorato il profilo lipoproteico.,

L’esercizio aerobico a lungo termine nei pazienti ipertesi ha migliorato l’iperemia reattiva, un indice di vasorilassazione endotelio-dipendente, attraverso un aumento del rilascio di NO. Iperemia reattiva nelle arterie periferiche è stato dimostrato di essere mediata in gran parte dal rilascio di NO. 13 Nel presente studio, L-NMMA, un inibitore di NO sintasi, sostanzialmente inibito la maggiore risposta FBF all’iperemia reattiva mediante esercizio, indicando che la vasodilatazione endotelio-dipendente migliorata dall’esercizio probabilmente derivava dal rilascio aumentato di NO.,

Recentemente abbiamo riportato che i pazienti con ipertensione essenziale dimostrano un compromesso rilassamento vascolare renale endotelio-dipendente.Anche l’iperemia reattiva nelle arterie dell’avambraccio è stata significativamente attenuata nei pazienti con ipertensione essenziale rispetto ai soggetti di controllo normotesi nel presente studio. I nostri risultati sono coerenti con i risultati di studi precedenti che dimostrano che la vasodilatazione dell’avambraccio endotelio-dipendente in risposta all’acetilcolina vasodilatatrice endotelio-dipendente è ridotta nei pazienti ipertesi.,Questi risultati suggeriscono che la disfunzione endoteliale è importante nell ‘ aumentata resistenza vascolare osservata nei pazienti ipertesi.

L’esercizio aerobico a lungo termine ha migliorato la vasodilatazione dipendente dall’endotelio con iperemia reattiva ma non la vasodilatazione indipendente dall’endotelio in risposta alla nitroglicerina. Questi risultati suggeriscono che l’esercizio ha ripristinato la normale funzione principalmente nell’endotelio vascolare, non nella muscolatura liscia vascolare., Sebbene il presente studio non abbia determinato il meccanismo mediante il quale una migliore funzione endoteliale risultasse da un regolare esercizio aerobico, alcune possibilità potrebbero essere prese in considerazione. In primo luogo, l’esercizio aerobico aumenta lo stress da taglio, che innesca il rilascio di NO. Gli aumenti ripetitivi nel flusso sanguigno o nello sforzo del taglio con l’esercizio possono aumentare NESSUN rilascio nell’endotelio vascolare; infatti, i livelli fisiologici di sforzo del taglio possono indurre NESSUN rilascio dalle cellule endoteliali coltivate.,14 Sessa et al hanno recentemente dimostrato che l’aumento dello stress da taglio endoteliale con l’esercizio continuato può aumentare la produzione di NO e i livelli di codifica per mRNA NO sintasi, che possono contribuire agli effetti benefici dell’esercizio nelle arterie coronarie epicardiche dei cani.15 L’aumento del flusso sanguigno e lo stress da taglio hanno anche dimostrato di avere effetti benefici sulla struttura vascolare e sulla reattività.16

Un secondo possibile meccanismo si basa sulle osservazioni che l’LDL ossidato interferisce con la formazione di NO17 e addirittura inattiva direttamente NO.,18 Diverse linee di evidenza hanno dimostrato che l’abbassamento del colesterolo e la terapia antiossidante possono ripristinare la vasodilatazione endotelio-dipendente compromessa nelle arterie dell’avambraccio.19 Sebbene non abbiamo misurato direttamente i livelli di LDL ossidati nel presente studio, l’aumento della risposta FBF all’iperemia reattiva è correlato con una diminuzione del colesterolo LDL dopo 12 settimane di esercizio. La riduzione di LDL può provocare meno soppressione di NESSUNA formazione da LDL ossidato.,

Infine, diversi risultati sperimentali suggeriscono che la funzione endoteliale è compromessa in relazione alla gravità dell’innalzamento della pressione sanguigna.20 Pertanto, la riduzione della pressione arteriosa di per sé può migliorare la funzione endoteliale. Tuttavia, non abbiamo trovato alcuna correlazione significativa tra la riduzione della pressione arteriosa mediante esercizio fisico e l’aumento della risposta FBF all’iperemia reattiva. Studi precedenti hanno anche concluso che la diminuzione della pressione sanguigna non migliora direttamente la funzione endoteliale nell’arteria brachiale e nelle piccole arterie dei pazienti con ipertensione essenziale.,2122 Dubitiamo quindi di quest’ultima possibilità.

Si pensa che l’iperemia reattiva abbia componenti di dipendenza e indipendenza dell’endotelio e sia multifattoriale. Nel presente studio, NESSUN inibitore della sintasi L-NMMA ha abolito l’iperemia reattiva di circa il 40% prima dell’esercizio. L’iperemia reattiva è stata ridotta dall’antagonista del recettore dell’adenosina teofillina23 ma non dall’aspirina inibitore della cicloossigenasi.24 Il fattore iperpolarizzante derivato dall’endotelio può anche contribuire all’iperemia reattiva., Poiché la maggiore risposta della vascolarizzazione dell’avambraccio all’iperemia reattiva mediante esercizio nel gruppo di esercizio è stata inibita sostanzialmente da L-NMMA, consideriamo l’aumento di NESSUN rilascio coinvolto nell’iperemia reattiva potenziata dall’esercizio. È stato riferito che questa vasodilatazione endotelio-dipendente evocata dall’infusione intra-arteriosa di agenti vasoattivi è stata sostituita da risposte vascolari all’iperemia reattiva, un metodo non invasivo.,2526 L’uso di agonisti come l’acetilcolina o la metacolina per stimolare il rilascio di NO ci permetterebbe di trarre conclusioni più specifiche sul ruolo del rilascio basale e stimolato di NO mediante l’esercizio nella circolazione dell’avambraccio.

In conclusione, l’attività fisica aerobica regolare moderatamente intensa ha impedito la compromissione dell’iperemia reattiva nei pazienti con ipertensione essenziale, molto probabilmente a causa di un aumento indotto dall’esercizio nella produzione di NO., L’esercizio aerobico dovrebbe essere raccomandato per aiutare nella prevenzione dell’ipertensione, per ridurre la pressione sanguigna nell’ipertensione stabilita e per riservare la disfunzione endoteliale correlata all’ipertensione.

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