Strategie evolutive per la soppressione del cancro
Il cancro è una forma maligna di evoluzione somatica che spesso porta alla morte e quindi abbassa la forma fisica. Pertanto la selezione durante la storia evolutiva degli animali multicellulari ha agito per prevenire il cancro durante le porzioni riproduttive di una durata della vita. I mammiferi hanno evoluto alcuni meccanismi generali di soppressione del cancro e alcuni di questi meccanismi sembrano essere condivisi tra i metazoani. Inoltre, sono note strategie specifiche per gruppi specializzati., La carcinogenesi è iniziata da mutazioni oncogene e cambiamenti epigenetici. Tuttavia, la sua progressione è un processo evolutivo somatico che richiede determinate condizioni. In condizioni favorevoli, le mutazioni oncogeniche guidano le espansioni clonali dei cloni delle cellule riceventi. Moltiplicando il contesto clonale premaligno iniziato, le espansioni clonali aumentano drasticamente il numero di cellule contenenti una mutazione iniziale, e quindi aumentano proporzionalmente la probabilità che un’altra mutazione oncogenica si verifichi all’interno del clone effettuato., Si pensa che questo processo avvenga sequenzialmente mentre altre mutazioni promuovono ulteriormente tale evoluzione clonale, portando alla formazione di tumori. Tipicamente un certo numero di mutazioni del driver del cancro sono necessarie per rendere una cellula staminale o progenitrice maligna, portando infine a un cancro. Le cellule cancerose in genere hanno diverse caratteristiche cruciali che li distinguono dalla maggior parte delle cellule sane. In primo luogo, le cellule cancerose sono spesso capaci di un numero incontrollato e illimitato di divisioni cellulari e producono più progenie delle cellule normali (ed è per questo che si formano i tumori)., I tumori possono rinunciare ai normali vincoli fisiologici, compresa la migrazione in tutto il corpo e la creazione di nuove crescite cancerose in altre parti del corpo, il processo chiamato metastasi.
Se non trattato, il cancro è in genere una malattia letale e quindi riduce l’idoneità degli individui affetti nelle popolazioni animali, se si verifica durante la porzione pre-produttiva o riproduttiva della durata della vita., Le alterazioni nella forma fisica alterano inevitabilmente la selezione che agisce su particolari organismi, e quindi la prevenzione del cancro, o la soppressione, durante le prime porzioni della durata della vita deve essersi evoluta nel tempo evolutivo, specialmente in animali grandi e longevi come i mammiferi. Ora sta diventando chiaro che le strategie per prevenire il cancro possono differire in diversi mammiferi (Caulin e Maley, 2011), sebbene siano attivi anche meccanismi comuni legati all’evoluzione generale della multicellularità e della durata della vita., Inoltre, le prove indicano che la limitazione del cancro si ottiene con mezzi diversi in diversi tessuti del corpo che differiscono nell’organizzazione dei loro pool di staminali e progenitori.
Ci sono due tipi principali di geni che sono collegati all’iniziazione e alla progressione del cancro dopo mutazione o alterazione nella loro espressione: oncogeni e geni soppressori del tumore (TSGS)., Oncogeni in genere sono mutati per generare costitutivamente attivato versioni di proto-oncogeni che normalmente regolano importanti funzioni cellulari, come la divisione cellulare; promuovono cancro quando iperattivazione, sia da una mutazione della sequenza codificante per aumentare l’attività (o rimuovere) o dalla sovraespressione (ad esempio tramite promotore di modifiche o amplificazione del gene). I TSG, d’altra parte, impediscono alle cellule di diventare maligne., Come già accennato, la proteina p53 prodotta nell’uomo dal gene TP53 (Trp53 nei topi) è un esempio di TSG che dirige le cellule mutanti verso una forma di morte cellulare programmata, l’apoptosi (tra le molte attività di p53 legate alla soppressione del tumore). Le TSG richiedono spesso l’inattivazione di entrambi gli alleli (modello hit a due mutazioni) per promuovere il cancro. Pertanto, l’evoluzione dei TSGS rappresenta una delle strategie evolutive intrinseche alla cellula per prevenire il cancro., La ridondanza nel numero o nel numero di copie di STG è stata suggerita come una strategia evolutiva per prevenire il cancro negli animali più grandi e più longevi (Caulin e Maley, 2011). Ad esempio, gli elefanti hanno copie extra dell’omologo TP53 (Caulin et al., 2015; Caulin e Maley, 2011). Tale moltiplicazione di STG specificamente in una particolare specie o genere sarebbe un esempio di ciò che chiameremo strategie boutique (per essere specializzati in particolari gruppi di animali). Più copie di TSG o TSG richiederebbero più mutazioni oncogene per rendere una cellula maligna., Ci sono prove, ad esempio, che più vie di segnalazione cellulare in cui sono coinvolti i TSG devono essere mutate negli esseri umani che nei topi in almeno alcuni tipi di cellule (Rangarajan et al., 2004). Tuttavia, mancano ancora prove solide che sostengano l’evoluzione della ridondanza delle STG come strategia per prevenire il cancro in un animale più grande. Il rapido aumento del numero di specie animali per le quali sono disponibili sequenze di genoma intero consente ora un esame diretto di questo potenziale meccanismo., Se la selezione per più copie di STG è attiva negli animali più grandi, allora più STG con un frame di lettura aperto (sequenza di codifica intatta che suggerisce l’espressione funzionale del gene) dovrebbero essere trovati nei loro genomi. Fondamentalmente, i TSG extra dovrebbero presentare firme di selezione purificante, con continua conservazione della sequenza di codifica., Copie inattive con codoni di stop all’interno delle sequenze codificanti (o cambiamenti nei residui chiave), d’altra parte, indicheranno che tali eventi di duplicazioni geniche erano incidentali, e solo una copia è in fase di selezione purificante, il che si opporrebbe all’idea della moltiplicazione delle STG come strategia antitumorale.
Il mantenimento dei telomeri è un altro meccanismo per limitare il rischio di cancro attraverso gli anni riproduttivi (Caulin e Maley, 2011). I telomeri sono parti terminali dei cromosomi. Telomeri accorciare con ogni divisione cellulare, a causa della necessità di templating durante la replicazione del DNA., Quando questo accorciamento raggiunge una certa soglia, la cellula riconosce queste estremità come rotture del DNA a doppio filamento, che in genere porta all’eliminazione cellulare tramite apoptosi o senescenza (quest’ultima è un’uscita permanente dal ciclo cellulare). Un enzima chiamato telomerasi è in grado di proteggere i telomeri dall’accorciamento durante la divisione cellulare e l’alta espressione nelle cellule germinali mantiene la lunghezza dei telomeri di generazione in generazione di organismi., Tuttavia, nei tessuti dei mammiferi questo enzima è espresso solo nelle cellule staminali e progenitrici e la sua espressione è insufficiente per prevenire completamente l’attrito dei telomeri. Pertanto la capacità delle cellule staminali di dividersi e auto-rinnovarsi è limitata dal processo chiamato senescenza replicativa. Questo meccanismo, pensato per funzionare come un” orologio ” per limitare il numero di divisioni cellulari, probabilmente rappresenta un’importante strategia antitumorale evoluta., È stato proposto che telomeri più corti si sarebbero evoluti in animali più grandi e più longevi come strategia per ridurre l’aumento del rischio postulato da conferire dal maggior numero di divisioni cellulari necessarie per lo sviluppo e il mantenimento di tali animali. In effetti, l’attività della telomerasi è stata trovata in correlazione negativa con le dimensioni del corpo nei roditori, sebbene non con la longevità (Seluanov et al., 2007). Tuttavia, mancano studi comparativi completi, anche all’interno dei taxa dei mammiferi, e l’idea necessita di ulteriori indagini.,
Al di sopra del livello intracellulare, il sistema immunitario ha un ruolo nella prevenzione del cancro monitorando il corpo per le cellule che esprimono marcatori tumorali sulla loro superficie ed eliminando tali cellule. Questo processo è chiamato sorveglianza immunitaria (Kim et al., 2007; Vesely et al., 2011). I topi con carenze sia nel sistema immunitario adattivo (ad esempio, linfociti T e B) che innato (ad esempio, cellule natural killer), ad esempio, dimostrano frequenze significativamente più elevate di tumori spontanei, così come i tumori indotti da agenti cancerogeni (Kim et al., 2007)., La sorveglianza immunitaria quindi inibisce e ritarda lo sviluppo di tumori e cancro. Tuttavia, i tumori sono noti per sviluppare diversità fenotipica all’interno della loro popolazione cellulare, e nel tempo le cellule in grado di sfuggire alla sorveglianza immunitaria appaiono in un processo chiamato immunoediting. I tumori di successo scolpiscono anche il loro microambiente tumorale, ad esempio reclutando e sostenendo un tipo di macrofago che promuove la progressione del cancro e inibisce l’eliminazione immunitaria. Così il sistema immunitario sembra essere limitato nel suo potere di sopprimere il cancro., È stato ipotizzato che una migliore sorveglianza immunitaria si sia evoluta in animali più grandi e longevi (Caulin e Maley, 2011), ma attualmente mancano prove a sostegno dell’idea. Indipendentemente da ciò, l’immunità è chiaramente un contributo alla prevenzione del cancro nei mammiferi (e probabilmente in altri animali).
La manutenzione dei tessuti è stata proposta come un altro meccanismo antitumorale generale (DeGregori, 2011, 2012)., Le prove indicano che l’invecchiamento e la degradazione dei tessuti sono causati da cambiamenti sistemici legati all’invecchiamento nella manutenzione dei tessuti che operano al di sopra del livello cellulare, piuttosto che dall’accumulo di danni genetici nelle cellule come creduto in precedenza (Austad, 1993; Kirkwood e Rose, 1991; Rozhok et al., 2014; Yuan et al., 2009). La rapida evoluzione già discussa della diversità della durata della vita all’interno di gruppi strettamente correlati indica che le dinamiche dell’invecchiamento e del declino della forma fisica dei tessuti sono altamente flessibili alla selezione a livello germinale (Austad, 1993; Harrison e Roderick, 1997)., L’incidenza dipendente dall’età di tumori e altre malattie sembra scalare anche alla durata della vita. Mentre i topi sviluppano tumori a maggiore frequenza soprattutto dopo il loro primo anno di vita (Pompei et al., 2001), negli esseri umani un modello simile si verifica approssimativamente a partire dall’età 45-50 anni. Un ridimensionamento simile alla fine della porzione riproduttiva della vita è noto per cani e gatti (Vascellari et al., 2009)., Inoltre, ceppi di laboratorio più longevi di topi dimostrano un aumento ritardato dell’incidenza del cancro rispetto ai loro conspecifici, dimostrando una rapida evoluzione (con selezione artificiale gestita dall’uomo in questo caso) della curva di incidenza del cancro dipendente dall’età per scalare la durata della vita estesa. Inoltre, ci sono prove sperimentali che dimostrano che le mutazioni oncogeniche sono differenzialmente selezionate nei tessuti giovani e invecchiati (Henry et al., 2010, 2015; Vas et al.,2012 bis, b)., La maggior parte delle tipiche mutazioni oncogeniche, comprese quelle nel Ras, Myc, AKT, β-catenina e altre vie di segnalazione cellulare chiave, mentre regolano positivamente i tassi di divisione delle cellule staminali, hanno dimostrato di diminuire l’auto-rinnovamento delle cellule staminali inducendo tassi più elevati di differenziazione cellulare (DeGregori, 2012). Questo effetto dovrebbe indurre le cellule staminali interessate a lasciare il compartimento delle cellule staminali e a differenziarsi in tipi di cellule tessuto-specifiche che hanno una durata limitata. Quindi, questo meccanismo dovrebbe eliminare le mutazioni oncogeniche dal corpo., Tuttavia, è stato dimostrato che nei tessuti invecchiati o danneggiati, come quelli affetti da infiammazione o irradiazione, le mutazioni oncogene possono ora conferire vantaggi selettivi alle cellule staminali rispetto al resto del compartimento delle cellule staminali, portando all’evoluzione clonale dei cloni premalignant e infine al cancro (Bilousova et al., 2005; Fleenor et al., 2010, 2014; Henry et al., 2010; Marusyk et al., 2009, 2010; Vermeulen et al., 2013)., Fondamentalmente, l’invecchiamento o le riduzioni indotte da danni nella forma fisica delle cellule staminali in un tessuto creano una pressione selettiva per mutazioni adattive (alcune delle quali possono essere oncogeniche).
Pertanto, la dinamica dell’invecchiamento, che si evolve a livello germinale come parte dell’evoluzione della durata della vita, è di per sé un meccanismo che influisce direttamente sull’incidenza del cancro. Uno dei fattori più noti che promuovono la carcinogenesi in modo dipendente dall’invecchiamento è l’infiammazione cronica., L’infiammazione è stata dimostrata in più esperimenti per promuovere vari tumori in diversi tessuti e sembra essere un fattore procancer universale (Coussens e Werb, 2002; Hanahan e Weinberg, 2011; Vermeulen et al., 2013; Westphalen et al., 2014). L’infiammazione cronica è nota per aumentare universalmente con l’invecchiamento e promuovere l’invecchiamento danneggiando i tessuti e influenzando la capacità delle cellule staminali del rinnovamento tissutale. Questo processo è così universale per i mammiferi e altri animali che esiste il termine inflammaging che si riferisce allo stretto legame tra infiammazione e invecchiamento (Goto, 2008)., Pertanto, come parte del processo di invecchiamento, si pensa che l’infiammazione sia uno dei fattori associati all’aumento dei tassi di cancro negli anziani. In accordo con questo punto di vista, ceppi di topi di laboratorio che dimostrano bassi profili di infiammazione sono anche meno inclini al cancro. Nell’uomo, la somministrazione regolare di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’aspirina, è nota per associarsi a un rischio di cancro ridotto, in alcuni casi eliminando fino al 40% del rischio di particolari tumori (Rostom et al., 2007)., L’infiammazione stessa può derivare dalla ripartizione del tessuto durante il processo di invecchiamento, quale perdita seguente di efficace funzione della barriera nel tratto intestinale (piombo all’infiltrazione dei batteri e dei loro prodotti). Pertanto, mentre l’infiammazione è un programma altamente benefico per combattere le infezioni e riparare i tessuti danneggiati (spiegando la forte pressione selettiva alla base della sua evoluzione), può promuovere malattie tra cui il cancro alla fine della vita umana (in gran parte oltre i periodi riproduttivi influenzati dalla selezione naturale).,
Ulteriori cellulare e sistemico meccanismi, come ad esempio quelli per il controllo di mTOR signaling (Guertin e Sabatini, 2007) e autophagy (Rosenfeldt e Ryan, 2009), sono essenziali anche modulatori dell’invecchiamento e della cancerogenesi, che indica che l’invecchiamento non è solo associata a più alti tassi di cancro come un fattore di tempo necessario per l’accumulo di mutazioni, ma è una diretta cancro-agente di promozione alterare pressioni selettive che agisce sulla diversità genetica delle cellule in divisione nel corpo., Questo punto di vista suggerisce che le pratiche che aiutano a mantenere una maggiore forma fisica del corpo sono in grado di fornire un ulteriore meccanismo soppressivo del cancro inibendo i processi correlati all’invecchiamento procancer precedentemente menzionati nel corpo. In effetti, le pratiche di estensione della durata della vita / riduzione del cancro come la restrizione calorica e l’esercizio fisico sono noti per promuovere l’autofagia e ridurre l’infiammazione cronica, che dovrebbe contribuire al mantenimento prolungato del tessuto (e quindi alla promozione ritardata dell’adattamento oncogenico).,
La diversità dei meccanismi di soppressione del cancro tra i vari gruppi di mammiferi è ancora poco conosciuta. Esistono domande aperte sul perché mammiferi più longevi e più grandi, a volte di dimensioni diverse di sette ordini di grandezza e fino a 100 volte la durata della vita, come balene e topi, dimostrino una simile prevenzione del cancro durante la loro vita naturale (il periodo in cui la sopravvivenza è probabile negli ambienti in cui si sono evoluti). Questa domanda è nota come paradosso di Peto., Intuitivamente, gli animali più grandi hanno più cellule staminali e progenitrici che rappresentano un pool di target più ampio per le mutazioni oncogeniche. La durata della vita più lunga inoltre fornisce più divisioni cellulari affinchè le mutazioni si accumuli. Finora la maggior parte dei modelli di cancro si è concentrata principalmente sull’insorgenza di mutazioni, supponendo che ogni mutazione oncogenica porti immediatamente e inevitabilmente alla proliferazione clonale e sia quindi limitante per la progressione del cancro. Dal punto di vista di questo paradigma è davvero sconcertante perché le balene non sono più inclini al cancro rispetto ai topi. Quindi, il paradosso è stato formulato., Tuttavia, i meccanismi e le prove discusse sopra in questo capitolo, così come una migliore comprensione evolutiva del cancro suggeriscono che la carcinogenesi non è solo una successione di mutazioni, ma piuttosto è un complesso processo evolutivo somatico che è regolato al di sopra del livello cellulare. Quando il concetto evolutivo dinamico di fitness è incorporato nel modello del cancro, allora la progressione del cancro, come un tipo di evoluzione somatica, può essere intesa principalmente come un processo dipendente dall’ambiente., A livello organizzativo, sono le principali perturbazioni ambientali che portano a una rapida evoluzione mentre gli organismi cercano di adattarsi al nuovo ambiente. Quando una popolazione si adatta a un particolare ambiente, la sua evoluzione rallenta. Fondamentalmente, una volta che una popolazione di organismi è ben adattata al loro ambiente, la selezione stabilizzante che favorisce lo status quo diventa più dominante (la selezione purificante, che rimuove le mutazioni che riducono la forma fisica, sarà dominante sulla selezione positiva). Un processo simile dovrebbe valere per le cellule staminali e la loro evoluzione clonale., Pertanto, l’evoluzione somatica e il cancro dovrebbero essere promossi nei tessuti invecchiati come mezzi primari di adattamento cellulare all’ambiente alterato e non ottimale. Questa visione del cancro può risolvere il paradosso di Peto per quanto riguarda le differenze nella durata della vita tra i mammiferi., Il potere di stabilizzazione della selezione che sopprime l’evoluzione clonale nei tessuti animali dovrebbe essere proporzionale alle dimensioni del pool di cellule staminali e progenitrici, come avviene nelle popolazioni organismiche, e quindi impone che una cellula oncogenica nel grande tessuto di una balena abbia una capacità inferiore di superare la competizione con il gran numero di cellule non affette rispetto a quella che avrebbe in un tessuto di topo. Tale selezione stabilizzante potrebbe contrastare l’aumento del rischio di insorgenza di mutazioni oncogene a causa di tessuti più grandi e vite più lunghe (e quindi, un maggior numero di divisioni cellulari).,
Accanto ai meccanismi generali di soppressione del cancro descritti in precedenza, sono note ulteriori strategie di prevenzione del cancro specifiche per specie / gruppi in alcuni mammiferi. Come già accennato, nei roditori l’attività della telomerasi è correlata negativamente alla massa corporea (Seluanov et al., 2007). Così nei roditori più grandi, come mostrato per le cellule dei fibroblasti, l’attività della telomerasi viene repressa e le cellule subiscono una senescenza replicativa dopo un certo numero di divisioni cellulari, che incapacita la loro capacità di dividere e accumulare mutazioni oncogeniche., Tuttavia, non è stata trovata alcuna correlazione con la durata della vita. È stato dimostrato, tuttavia, che tra i piccoli roditori, in cui la telomerasi è attiva e le cellule non subiscono senescenza replicativa, le specie longeve mostrano tassi di divisione cellulare più lenti. Coerentemente con queste osservazioni, le cellule staminali umane sono anche note per avere frequenze di divisione più basse rispetto alle loro controparti murine. Pertanto, tassi di divisione delle cellule staminali più lenti potrebbero rappresentare un meccanismo che garantisce un minor rischio di mutazioni oncogene nelle specie longeve.,
Una specie con una durata di vita eccezionalmente lunga tra i roditori, il ratto talpa nudo, può vivere oltre 30 anni (Buffenstein e Jarvis, 2002) e sembra essere resistente ai tumori, poiché non è stata osservata alcuna incidenza di cancro (Tian et al., 2013). Va notato, tuttavia, che il cancro sembra essere raro nella maggior parte se non in tutte le specie in natura, poiché la selezione naturale ha limitato il cancro a periodi di vita in cui era improbabile che un individuo sopravvivesse e quindi si riproducesse. La maggior parte degli esseri umani e, naturalmente, i topi di laboratorio, in cui i tumori e l’invecchiamento sono in gran parte studiati, non sono più “in natura.,”La cattività o la vita in protezione dai pericoli naturali influisce notevolmente sulla curva di sopravvivenza di una specie come mostrato in (Fig. 12.3) in quanto solo in tali condizioni la sopravvivenza è limitata dalla massima durata fisiologica della specie. Come mostrato in Fig. 12.3 A, l’incidenza del cancro rispecchia in larga misura il declino fisiologico (per il quale le curve di sopravvivenza sono una buona indicazione in condizioni protette)., Allo stesso modo, ceppi di topo di diversa longevità dimostrano corrispondenti “aggiustamenti” di frequenza di incidenza del cancro che scalano l’incidenza del cancro ai cambiamenti nella durata della vita che si sono verificati con il ceppo come risultato della selezione in cattività (Fig. 12.3 B). Quindi, una semplice spiegazione della rara insorgenza di cancro negli animali selvatici può essere che semplicemente non sopravvivono all’età in cui la senescenza promuove il cancro o altre malattie., Oltre mezzo secolo fa, il “padre del trapianto” Peter Medawar fu tra i primi a proporre questa spiegazione nella sua famosa conferenza del 1951 all’University College di Londra:
Figura 12.3. Le curve di sopravvivenza per gli animali selvatici e protetti/in cattività differiscono.
(A) Le curve di sopravvivenza per gli animali selvatici (linea nera sottile) e in cattività (linea nera spessa) differiscono; l’incidenza del cancro (linea blu tratteggiata) rispecchia la durata della vita prolungata degli esseri umani e degli animali in cattività., (B) I profili di sopravvivenza/longevità (linee continue) di diversi ceppi di topi da laboratorio (colori) comportano corrispondenti cambiamenti nell’incidenza del cancro (linee tratteggiate).,
gli Animali non vivono abbastanza a lungo, in natura, per divulgare senile modifiche che possono essere apportate evidente la loro addomesticamento… è di vitale importanza ricordare che la senilità è una vera e importante senso di un manufatto di domesticazione; che è, qualcosa di rivelato e si manifesta solo dai più innaturale esperimento di prolungare di un animale in vita al riparo da pericoli della sua esistenza ordinaria.,
Da questa prospettiva, la longevità e la resistenza al cancro dei ratti talpa nudi potrebbero non essere davvero “eccezionali”, in quanto gli investigatori non hanno seguito un numero sufficiente di animali per invecchiare molto oltre la durata della vita osservata in natura. Tuttavia, i fibroblasti di questa specie hanno dimostrato di secernere una forma unica della molecola ialuronano, un componente importante della matrice extracellulare in molti tessuti che è importante per la proliferazione cellulare e la migrazione (Tian et al., 2013)., Il loro ialuronano ha un peso molecolare maggiore rispetto agli esseri umani e ai topi e si accumula abbondantemente nei tessuti in tutto il corpo. Le cellule di questa specie sono anche più sensibili alla segnalazione indotta da ialuronano. Mentre i ratti talpa nudi non sembrano sviluppare il cancro durante la loro vita naturale, le perturbazioni nella segnalazione ialuronano hanno dimostrato di rendere fibroblasti normalmente resistenti alla trasformazione flessibili per la trasformazione maligna., L’ialuronano ad alta massa molecolare del ratto talpa nudo è stato trovato per aumentare la risposta delle cellule all’inibizione del contatto-un meccanismo che arresta la divisione cellulare nelle cellule animali a contatto con altre cellule. Le cellule tumorali sfuggono a questa inibizione e quindi possono crescere in modo incontrollato. Si ritiene quindi che i ratti talpa nudi hanno evoluto una versione modificata di ialuronano come un meccanismo di protezione del cancro che è specifico (e forse unico) a questo gruppo.,
Un altro tratto distintivo è che i segni tipici dell’invecchiamento non sono stati osservati nei ratti talpa nudi, e in cattività rimangono in forma e sani anche nella loro terza decade di vita, mantenendo un’elevata capacità riproduttiva (Buffenstein, 2008). La relativa mancanza di predatori e altri pericoli esterni nelle loro tane sotterranee sigillate probabilmente ha facilitato l’evoluzione della lunga vita in questi ratti talpa, poiché l’investimento nel mantenimento dei tessuti per diversi decenni potrebbe essere ricompensato da una riproduzione di successo., La stragrande maggioranza delle morti osservate in cattività proviene da lotte tra individui per il dominio nella gerarchia sociale. Pertanto, la vera durata della vita potenziale della specie è probabilmente sottovalutata. Da questa prospettiva, l’assenza di tumori osservati nei ratti talpa nudi può anche derivare dal loro invecchiamento ritardato entro almeno tre decenni di vita, che può essere soppressivo del tumore come strategia generale per cui la selezione a livello germinale agisce per sopprimere il cancro e il declino del fitness entro gli anni riproduttivi., Potrebbe anche essere che nel loro ambiente naturale lotte per il dominio sociale è una delle principali cause di morte nel ratto talpa nudo. Questa potrebbe anche essere una possibile spiegazione della loro longevità, in quanto creerebbe una pressione selettiva positiva sulla forma fisica tardiva.
Una moltitudine di altri meccanismi di prevenzione del cancro specifici del gruppo potrebbe essersi evoluta in diversi mammiferi e gli studi di questi meccanismi potrebbero rivelare nuove strategie di soppressione del tumore che potrebbero essere applicate agli esseri umani, anche quando gli esseri umani non hanno evoluto questi stessi meccanismi., In alternativa, i meccanismi specifici del gruppo potrebbero rivelarsi rari almeno tra i mammiferi, dato che lo stesso “compito” strategico evolutivo (prevenzione del cancro) opera all’interno di quello che è principalmente lo stesso sistema fisiologico.
