La penetranza può essere difficile da determinare in modo affidabile, anche per le malattie genetiche causate da un singolo allele polimorfico. Per molte malattie ereditarie, l’insorgenza dei sintomi è correlata all’età ed è influenzata da fattori ambientali come nutrizione e fumo, nonché cofattori genetici e regolazione epigenetica dell’espressione:
- Frequenza cumulativa legata all’età: la penetranza è spesso espressa come frequenza della malattia in età diverse., Ad esempio, la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, una malattia ereditaria caratterizzata da iperplasia paratiroidea e adenomi pancreatici a cellule insulari e ipofisarie, è causata da una mutazione nel gene menina (MEN1) sul cromosoma umano 11q13. In uno studio la penetranza legata all’età degli UOMINI1 era del 7% all’età di 10 anni ma quasi del 100% all’età di 60 anni.
- Modificatori ambientali: la penetranza può essere influenzata da fattori ambientali., Ad esempio, diversi studi sulle mutazioni BRCA1 e BRCA2, associati a un elevato rischio di cancro al seno e alle ovaie nelle donne, hanno esaminato le associazioni con modificatori ambientali e comportamentali come gravidanze, storia di allattamento al seno, fumo, dieta e così via.
- Modificatori genetici: la penetranza in un dato allele può essere poligenica, modificata dalla presenza o dall’assenza di alleli polimorfici in altri loci genici. Gli studi di associazione del genoma possono valutare l’influenza di tali varianti sulla penetranza di un allele.,
- Regolazione epigenetica: l’epigenetica può influenzare la penetranza dei geni attraverso l’imprinting genomico dell’allele paterno o materno o la regolazione epigenetica derivante da fattori ambientali o altri fattori personali.
Accertamento biasEdit
Una definizione consensuale di ciò che costituisce la presenza di un fenotipo è essenziale per determinare la penetranza di un allele., Per l’emocromatosi ereditaria, una malattia causata dall’eccesso di assorbimento intestinale del ferro, il grado di penetranza è stato oggetto di controversie per molti anni e illustra le sfide che i ricercatori devono affrontare alla ricerca di una misura quantitativa della penetranza. Gli individui che sono omozigoti per l’allele C282Y del gene HFE sono a rischio di sviluppare concentrazioni letali di ferro, in particolare nel fegato. In genere i pazienti sviluppano una malattia clinica nella tarda età media.
Determinare la penetranza dell’allele C282Y può essere influenzato quando la comunità medica valuta gli omozigoti., Molti di quelli afflitti non cercano il trattamento fino a quando i sintomi sono avanzati, e con le condizioni legate all’età, alcuni individui muoiono prima di altre cause. Questo dilemma è noto come un pregiudizio di accertamento. Ci può essere un pregiudizio che favorisce solo l’accertamento dei più gravemente colpiti, o ci può essere un pregiudizio nella direzione opposta, ritenendo che un omozigote è affetto dalla malattia se hanno semplicemente elevati livelli di ferro nel sangue, ma nessuna evidenza fisiologica di malattia d’organo come la cirrosi.,
Rischio attribuibilemodifica
Per gli alleli con penetranza incompleta, la penetranza dell’allele non è la stessa del rischio attribuibile. Ad esempio, molti alleli hanno dimostrato, attraverso studi di associazione, di causare qualche forma di cancro, spesso con bassa penetranza. Ma i casi del cancro si presenterebbero anche senza la presenza dell’allele. Il rischio attribuibile è quella percentuale del rischio totale che può essere attribuita alla presenza dell’allele.,
Tratti poligenicimodifica
La maggior parte dei tratti biologici (come l’altezza o l’intelligenza negli esseri umani) sono multifattoriali, influenzati da molti geni, nonché dalle condizioni ambientali e dall’espressione epigenetica. Solo una misura statistica di associazione è possibile con tali tratti poligenici.
