Percy Julian’s Science
Quando Percy Julian tornò al campus della DePauw University nel 1932, intraprese il progetto che avrebbe assicurato per sempre la sua reputazione di ricercatore di livello mondiale la prima sintesi totale della fisostigmina del farmaco anti-glaucoma, un alcaloide trovato nel fagiolo di Calabar. Il glaucoma, un disturbo in cui la pressione nel bulbo oculare aumenta quando l’umore acqueo non si scarica normalmente, può causare danni al nervo ottico e una perdita della vista., La fisostigmina promuove il drenaggio di questo fluido facilitando la costrizione dei canali di deflusso. 65 anni dopo, il successo di Julian rimane ancora importante poiché i derivati e le forme otticamente pure di fisostigmina continuano a mostrare promesse terapeutiche per il trattamento della malattia di Alzheimer e per combattere gli effetti delle armi chimiche.
Partendo dalla fenacetina, Julian e Josef Pikl, che lavorava come assistente in chimica, assemblarono la fisostigmina in 11 fasi sintetiche., Il progetto, che ha richiesto tre anni per essere completato, è stato riportato in una serie di articoli sul Journal of the American Chemical Society. Durante il progetto, mentre i due chimici stavano lavorando per la sintesi di d, l-eserethole (un composto intermedio chiave due passi rimossi dalla fisostigmina), un gruppo di chimici, anche lavorando per sintetizzare fisostigmina, sotto la direzione di Sir Robert Robinson presso l’Università di Oxford in Inghilterra, ha riferito la loro sintesi di d,l-eserethole., A differenza di oggi, quando i chimici possono contare su moderni metodi analitici come la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare, la spettrometria di massa e la cristallografia a raggi X per determinare inequivocabilmente la composizione e la struttura di un composto, i chimici negli anni ‘ 30 si basavano su metodi fisico-chimici più semplici, indiretti, per la loro analisi. Come è successo nel caso di d, l-eserethole, i parametri fisico-chimici di Robinson d, l-eserethole non erano in accordo con quelli di Julian e Pikl., Fermo nella convinzione che la sua strategia sintetica fosse solida, Julian rischiò la sua reputazione ancora non provata e scrisse coraggiosamente nel quarto articolo della serie che il lavoro di Robinson era in errore.
Successivamente, nel celebre quinto articolo della serie, “Studies in the Indole Series V., La sintesi completa della fisostigmina (Eserine),” Julian ha riassunto il suo lavoro e quello di Pikl sul progetto di sintesi totale più impegnativo del suo tempo con il seguente:
“La fisostigmina, il principale alcaloide del fagiolo di Calabar e a lungo usato come farmaco, è stata, dal suo isolamento da Jobst e Hesse 70 anni fa, oggetto di numerose indagini. La determinazione della sua costituzione è stata resa particolarmente difficile poiché la sua peculiare struttura chimica non ha trovato analogie in altri prodotti vegetali di composizione nota.,
“Poco dopo che promettenti esperimenti nella direzione della (sua sintesi) erano in corso (nel nostro laboratorio) il lavoro doveva essere interrotto e poteva essere ripreso solo di recente. Nel frattempo, il primo di una serie di dieci articoli riguardanti la sintesi della fisostigmina, di Robinson e dei suoi collaboratori, apparve e apparentemente dimostrò in modo convincente che il (corso) suggerito nelle nostre formule non poteva essere realizzato nella pratica. I nostri esperimenti, tuttavia, sono stati continuati e … ha portato alla sintesi di successo di d, l-eserethole.,
“Con nostra sorpresa, il nostro d,l-eserethole esibiva proprietà completamente diverse da quelle di un composto sintetizzato da Robinson e dai suoi colleghi e chiamato d,l-eserethole. Allo stesso modo erano tutti derivati diversi. Poiché il nostro materiale (otticamente) inattivo sottoposto a reazioni caratteristiche di eseretolo di origine naturale ha dato risultati perfettamente analoghi, abbiamo espresso la convinzione che il nostro prodotto fosse il vero d,l-eseretolo e che ai chimici inglesi dovesse essere assegnata un’altra costituzione.,
” Questo è ora dimostrato in modo conclusivo dalla sintesi di l-eseretolo, identico al prodotto di origine naturale.”
Seguendo la sintesi totale della fisostigmina e la separazione della fisostigmina nei suoi isomeri ottici, Julian doveva fare un’altra scoperta a DePauw che non solo avrebbe migliorato la sua statura di chimico, ma anche notevolmente migliorare la vita di molti. Fu nel corso dell’isolamento della geneserina, un alcaloide compagno della fisostigmina dal fagiolo di Calabar, che Julian scoprì piccoli cristalli dell’idrato di stigmasterolo nell’olio lavato con acido estratto dai fagioli., Molecole come lo stigmasterolo possiedono un’unità strutturale centrale composta da 17 atomi di carbonio disposti in quattro anelli fusi che si trova anche in molti composti biologicamente significativi come il colesterolo e gli ormoni sessuali, l’estradiolo e il testosterone. Più generalmente conosciuti come steroidi, questi composti coprono una vasta gamma di forme e funzioni e in molti casi sono di grande valore come agenti terapeutici.
Quattro anni dopo questa fortuita scoperta dei cristalli di stigmasterolo Percy Julian, allora direttore della ricerca nella divisione prodotti di soia della Glidden Co.,, è stato convocato ad un contenitore di stoccaggio dell’olio di soia di 100.000 galloni. L’acqua che filtrava nell’olio aveva provocato la formazione di un materiale solido bianco che si era raccolto sul fondo del serbatoio. Ricordando la sua esperienza DePauw, Julian si rese conto che le quantità estremamente piccole di steroli contenuti nell’olio di soia erano state concentrate e isolate nel solido bianco. La successiva modifica di questa “procedura accidentale” ha portato alla produzione giornaliera di 100 libbre di steroli di soia misti per un valore di oltre 3,6 milioni di dollari all’anno., Questi steroli sono stati poi facilmente convertiti utilizzando metodi e attrezzature progettate da Julian per produrre quantità commerciali di una varietà di ormoni sessuali, compreso il progesterone, il tutto ad un costo notevolmente ridotto per il pubblico, ma ancora con un sano profitto per Glidden.
Più tardi nella sua carriera presso Glidden e presso il suo istituto di ricerca, the Julian Laboratories, Percy Julian ha continuato a dare importanti contributi al campo della chimica medicinale., La sua sintesi del 1948 della sostanza di Reichstein S è ancora la via più utilizzata per la produzione di idrocortisone e dei suoi derivati, che vengono utilizzati nel trattamento dell’artrite reumatoide. Ha sviluppato sintesi efficienti per intere famiglie di steroidi tra cui 4,5-steroidi epossidici, 16,17-steroidi epossidici, steroidi 21-iodo, steroidi 17-idrossi, steroidi 4-halo e numerosi steroidi contenenti la struttura diosfenolo., Negli anni successivi, ha lavorato sulla sintesi degli alcaloidi yohimbina e nello scoprire il metabolismo del triptofano, uno dei nove aminoacidi essenziali per una vita sana.
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