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Recensione

bioenergetica cellulare e funzione

Ogni cellula richiede livelli adeguati di fosfati ad alta energia per mantenere la loro integrità e funzione. Questa fornitura cellulare di energia (precisamente, ATP) di solito soddisfa le richieste. L’adenosina trifosfato è prodotta da vie intracellulari, come la glicolisi e il ciclo dell’acido tricarbossilico, con il glucosio come substrato di partenza., Tuttavia, alcune cellule possono anche contare su percorsi alternativi, come la via del pentoso fosfato, per la produzione di ATP . Esiste una relazione diretta tra adeguati livelli di ATP miocardico e lo sviluppo della disfunzione diastolica ventricolare. Il calcio svolge un ruolo importante in questa interazione. L’adenosina trifosfato fornisce l’energia per questa interazione tra il calcio citosolico e il reticolo sarcoplasmatico. I livelli di ATP impoveriti possono causare il calcio che rimane fissato alla troponina più a lungo nella diastole, producendo uno stato di disfunzione diastolica o alterata compliance ventricolare., A seguito di ischemia, un ritorno nella funzione diastolica può essere limitato dalla disponibilità del fosfato ad alta energia, ATP . Teoricamente, gli sforzi per massimizzare il recupero dei livelli di ATP miocardico durante e dopo l’ischemia potrebbero aiutare a ridurre al minimo gli effetti negativi funzionali dell’ischemia.

Quando le cellule sono sottoposte a ischemia o ipossia, la normale produzione di composti energetici è ridotta. L’ischemia miocardica esaurisce i livelli di ATP, che possono influenzare le reazioni intracellulari e la funzione delle cellule., Ci sono gradi di ischemia e, se abbastanza grave, la vitalità della cellula è compromessa. I ricercatori hanno anche dimostrato che questa deplezione nei livelli di ATP miocardico dopo ischemia può durare per un periodo di tempo considerevole a causa di una lenta sintesi di nucleotidi adeninici, che si riflette in un’alterazione della funzione . Zimmer ha riferito che è stato necessario un periodo di tempo prolungato per il recupero dei livelli di energia miocardica depressi, nonché un miglioramento dell’alterazione della funzione meccanica, a seguito di ischemia ., Molti di questi studi ischemici del miocardio hanno coinvolto “cuori isolati”, che hanno limitazioni dovute alla natura dei preparati cardiaci isolati e asportati. Pertanto, è stato sviluppato anche un modello animale acuto intatto per valutare e confermare i risultati osservati nei modelli “cuore isolato”. Le indagini a breve termine che hanno coinvolto un modello animale intatto hanno trovato risultati simili nei livelli di nucleotide dell’adenina miocardica dopo ischemia. Reibel e Rovetto hanno riportato in cuori di ratto isolati perfusi che un insulto ischemico moderato ha determinato una diminuzione del 50-70% dei livelli di ATP miocardico ., Allo stesso modo, Reimer et al. ha riferito che da 12 a 30 minuti di ischemia miocardica hanno prodotto un calo sostanziale dei livelli di ATP con una significativa diminuzione dei nucleotidi adeninici totali e sono stati necessari giorni per il recupero totale . Tuttavia, per meglio apprezzare questa importante relazione energia-funzionale dopo l’ischemia, è stato sviluppato un modello animale cronico per fornire i mezzi per la valutazione a lungo termine dei livelli di energia miocardica e della funzione durante e dopo l’ischemia , (Ward HB, Kriett J St. Cyr J, et al.,: Relazione tra il recupero dei livelli di ATP miocardico e la funzione cardiaca a seguito di ischemia. J Am Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abstr.). In questo modello canino cronico, 20 minuti di ischemia miocardica normotermica globale hanno prodotto una significativa diminuzione del 50% dei livelli di ATP, che è stata accompagnata da uno stato di disfunzione diastolica ventricolare sinistra. Inoltre, i dati di questo studio su animali cronici hanno confermato che l’ischemia miocardica ha un effetto a lungo termine., Questi ricercatori hanno riferito che c’era un ritardo sostanziale, oltre una settimana, nei livelli di energia miocardica e nel recupero funzionale a seguito di questo insulto ischemico moderato e reversibile, (Ward HB, Kriett J, St. Cyr J, et al.: Relazione tra il recupero dei livelli di ATP miocardico e la funzione cardiaca a seguito di ischemia. J Am Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abstr.).

Metabolismo dei nucleotidi dell’adenina e D-ribosio

Ward et al. ha riferito che la disponibilità del precursore del miocardio è un fattore limitante importante nel recupero delle molecole di ATP del miocardio dopo ischemia ., Il catabolismo nucleotidico dell’adenina alla fine produce precursori, che possono essere persi dalla cellula e, quindi, inibisce il recupero dell’ATP (Figura (Figura11).

L’ultimo replezione dei miociti livelli di ATP a seguito di ischemia dipende dalla disponibilità del precursore phosphoribosyl-pirofosfato (PRPP), e il D-ribosio ha dimostrato di accelerare questa sintesi dei nucleotidi direttamente crescente PRPP livelli ., Vari nucleotidi di adenina sono stati studiati per il loro potenziale di ricostituire i livelli inferiori post-ischemici di ATP miocardico, come adenosina, 5-ammino-4-imidazolo carbossamide riboside, inosina, adenina e D-ribosio. Non solo i precursori sono stati valutati, ma anche l’uso di inibitori enzimatici degradativi dell’adenina per il mantenimento o il rifornimento accelerato dei livelli di energia dopo ischemia. La maggior parte di questi substrati e inibitori, nella migliore delle ipotesi, ha mostrato un miglioramento minimo sia nel recupero dell’ATP che nella funzione., Tuttavia, la supplementazione di D-ribosio ha dimostrato di offrire grandi benefici. Il D-ribosio, un carboidrato pentoso naturale, ha ripetutamente dimostrato in numerosi studi sugli animali il suo significativo beneficio nel migliorare il ritorno nei livelli di ATP e nel migliorare la funzione diastolica in seguito all’ischemia miocardica.

Metabolismo del D-ribosio

Il D-ribosio può produrre nucleotidi e intermedi metabolici, come il ribosio-5-fosfato., Il ribosio-5-fosfato è un importante intermedio della via del pentoso fosfato, noto anche come shunt dell’esoso monofosfato o via del fosfogluconato (Figura (figura 22).

Il ribosio entra nella via del pentoso fosfato essendo fosforilato a ribosio-5-fosfato dalla ribochinasi. Il ribosio-5-fosfato può essere utilizzato in diversi modi: per la sintesi del glucosio, per la glicolisi e nella sintesi di nucleotidi pirimidinici o nucleotidi purinici. Il ribosio è il substrato per la formazione di PRPP, un precursore per la sintesi de novo di ATP (Figura (Figure33).,

” de novo percorso, basi nucleotidiche sono assemblato a partire da composti più semplici e poi fissata ad una molecola di ribosio, mentre nel salvataggio di percorso, i nucleotidi sono sintetizzati dal riciclaggio intermedi nel pathway di degradazione dei nucleotidi, basi, con l’aggiunta di un ribosio unità (Figura (Figure44).,

esiste un’interrelazione tra la de novo e il recupero di percorsi con PRPP giocare un ruolo significativo. Il ribosio svolge un ruolo vitale nel metabolismo del miocardio, in gran parte attraverso la sua partecipazione alla formazione di PRPP che porta alla sintesi di nucleotidi adeninici, principalmente ATP., Il ribosio supplementare è unico in quanto bypassa la fase enzimatica limitante la velocità nella via del pentoso fosfato, la glucosio-6-fosfato deidrogenasi, aumentando così direttamente i livelli di PRPP, portando ad una maggiore produzione di biosintesi del nucleotide dell’adenina miocardica. Questo processo genera molecole di ATP ad una velocità migliorata, che offre benefici non solo nello stato bioenergetico della cellula, ma anche nell’aspetto funzionale della cellula.,

Indagini D-ribosio

Zimmer e Gerlach hanno trovato in preparazioni isolate di cuore di ratto adulto che la supplementazione di D-ribosio ha prodotto un aumento del tasso di sintesi nucleotidica di adenina dopo ischemia . Pasque et al. ha anche riportato risultati simili in cuori di ratto isolati e perfusi sottoposti a 15 minuti di ischemia. La supplementazione di D-ribosio ha migliorato il recupero dei livelli di ATP del miocardio, nonché un miglioramento del recupero funzionale dopo ischemia . Utilizzando un modello cronico, canino, St. Cyr et al., riportato i benefici della supplementazione di D-ribosio quando usato con la supplementazione di adenina nel produrre un ritorno dell ‘ 85% nei livelli di ATP entro 24 ore rispetto a nessun recupero di ATP nei controlli dopo 20 minuti di ischemia miocardica globale . In uno studio separato utilizzando un modello canino cronico in vivo, Schneider et al. trovato benefici ATP simili con la supplementazione di D-ribosio e la supplementazione di adenina dopo 20 minuti di ischemia miocardica globale, nonché miglioramenti nella disfunzione diastolica ventricolare sinistra (Schneider JR, St. Cyr JA, Mahoney JR, et al.,: Recupero di ATP e ritorno della funzione dopo ischemia globale. Circ (Parte II). 1985, 71: III 298 abstr.). In ulteriori studi che utilizzano questo modello canino cronico, Tveter et al. (Tveter K, St. Cyr JA, Schneider J, et al. Recupero migliorato della funzione diastolica dopo ischemia miocardica globale nell’animale intatto. Pediatr Res. 1988, 23:226 abstr.) ha riferito che la supplementazione di D-ribosio da sola ha prodotto benefici energetici e funzionali simili dopo 20 minuti di ischemia miocardica globale, come precedentemente riportato sopra da St. Cyr et al. e Schneider et al.,

L’ischemia arteriosa coronarica significativa ha il potenziale per causare un infarto miocardico acuto, che può portare a compromessi funzionali e nel tempo può progredire fino allo sviluppo di insufficienza cardiaca. Il miocardio remoto, adiacente ma non coinvolto nel tessuto infartuato, è sottoposto a un carico di lavoro maggiore, tassando ulteriormente il suo approvvigionamento energetico. Zimmer et al., trovato un progressivo declino della pressione sistolica ventricolare sinistra, un calo del ventricolo sinistro dP/dTmax, un aumento della pressione diastolica ventricolare sinistra e uscite cardiache inferiori e indici di volume della corsa post-infarto. La supplementazione di D-ribosio post-infarto ha portato ad un miglioramento dei parametri emodinamici sopra misurati con stimolazione nella sintesi di nucleotidi adeninici . Risultati simili sono stati osservati quando Befera et al. d-ribosio integrato dopo infarto miocardico acuto in ratti adulti., Hanno osservato un miglioramento della contrattilità ventricolare sinistra e dello spessore della parete miocardica con una minore dilatazione ventricolare nella regione miocardica ventricolare sinistra remota quando si fornisce D-ribosio (Befera N, Rivard A, Gatlin D, et al.: Il trattamento con ribosio aiuta a preservare la funzione del miocardio remoto dopo infarto miocardico. J Surg Res. 2007, 137:156 abstr.). Inoltre, quando la supplementazione di D-ribosio è stata fornita pre-infarto, Gonzales et al., riportato nei ratti adulti che vi è stata una significativa riduzione dell’area dell’infarto ventricolare sinistro, nonché un significativo miglioramento della funzione ventricolare sinistra quando valutato a sei ore dopo l’infarto. La pressione sistolica ventricolare sinistra e la contrattilità sono state ripristinate a livelli normali con un significativo miglioramento del rilassamento ventricolare sinistro durante l’integrazione con D-ribosio .,

I risultati positivi della supplementazione di D-ribosio nella malattia cardiovascolare ischemica negli studi preclinici iniziali sugli animali hanno generato interesse nello studiare il suo potenziale ruolo nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari ischemiche, sia come potenziale diagnostico che come agente terapeutico. Sono stati osservati anche il suo potenziale diagnostico nell’identificazione del miocardio ibernato, riscontrato nella malattia coronarica ischemica, nonché i suoi potenziali benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ischemica e durante e dopo la chirurgia cardiovascolare., A partire da oggi, il D-ribosio orale è indicato come supplemento, non richiedendo una prescrizione. Le applicazioni cliniche dello studio del paziente hanno comunemente usato circa 5 gm / dose di supplementazione di D-ribosio, più volte al giorno.

Il miocardio ibernante rappresenta aree regionali di disfunzione miocardica a causa dell’ipoperfusione prolungata o dell’ischemia. Questo stato ha il potenziale per essere invertito al ripristino del flusso sanguigno ossigenato in queste regioni., Teoricamente, le scansioni tallio-201, l’ecocardiografia da stress da dobutamina, la tomografia ad emissione di positroni e le immagini di risonanza magnetica possono aiutare nell’identificazione di queste aree nel miocardio, che possono fornire informazioni utili nelle strategie di gestione per la rivascolarizzazione. È probabile che il miocardio ibernato sia associato a livelli più bassi di ATP; pertanto, l’integrazione con un agente nucleotidico adeninico, come il D-ribosio, potrebbe aiutare ad aumentare l’identificazione di queste regioni vitali., Studi sugli animali preclinici che impiegano la supplementazione di D-ribosio hanno dimostrato questo beneficio nel migliorare l’identificazione di queste aree di ibernazione. Successivi studi clinici di Perlmutter et al. ha riferito che il D-ribosio ha identificato difetti più reversibili utilizzando la tecnologia di scansione Tallio-201 . Inoltre, Hegewald et al. ha scoperto che la supplementazione di D-ribosio ha anche aumentato la rilevazione di regioni miocardiche ischemiche vitali utilizzando l’imaging del tallio SPECT . Più recentemente, Sawada et al., ha riferito che la supplementazione di D-ribosio ha fornito effetti anti-ischemici migliorando l’identificazione delle anomalie disfunzionali del movimento della parete riscontrate durante l’ecocardiografia da stress da dobutamina .

Studi preclinici positivi precedentemente riportati hanno dimostrato l’aumento della supplementazione di D-ribosio nella rigenerazione dei livelli di ATP depressi e una migliore funzionalità dopo ischemia miocardica . Pliml et al., ha sostenuto che poiché non vi è una significativa compromissione dei livelli di ATP nel miocardio ischemico, la supplementazione di D-ribosio potrebbe offrire un ruolo potenziale nel migliorare i livelli di ATP carenti nei pazienti con malattia coronarica ischemica. Hanno studiato la supplementazione di D-ribosio in pazienti con malattia arteriosa coronarica stabile utilizzando test di esercizio tapis roulant seriale. La supplementazione di D-ribosio ha dimostrato benefici significativi nell’aumentare il tempo di esercizio del tapis roulant prima dell’insorgenza dell’angina e/o dello sviluppo di alterazioni elettrocardiografiche ischemiche durante l’esercizio .,

L’ischemia miocardica a lungo termine gioca un fattore nello sviluppo dell’insufficienza cardiaca congestizia e ulteriori rapporti hanno proposto che il cuore in crisi è affamato di energia . Poiché studi preclinici su animali hanno dimostrato che la supplementazione di D-ribosio ha migliorato il recupero dei livelli di ATP miocardico e migliorato la disfunzione diastolica dopo ischemia, Omran et al. studiato il ruolo della supplementazione di D-ribosio in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ischemica di classe II-III. Hanno trovato un miglioramento nella disfunzione diastolica usando parametri ecocardiografici., Hanno osservato un miglioramento del contributo atriale al riempimento ventricolare sinistro, una dimensione della camera atriale sinistra più piccola e una decelerazione dell’onda E accorciata. Soggettivamente, questi pazienti hanno anche sperimentato una migliore qualità della vita e della funzione fisica . Bayram et al. più recentemente ha dimostrato un miglioramento della velocità Doppler tissutale, che è stato mantenuto a nove settimane nel 64% dei pazienti in studio di insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV (CHF) durante l’assunzione di supplementazione di D-ribosio., Circa il 45% ha anche mostrato un miglioramento della loro velocità di riempimento diastolico precoce (E) alla velocità di rilassamento dell’anulus precoce (E’) . Comunemente, i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lamentano mancanza di respiro e affaticamento e, man mano che il loro fallimento progredisce, i pazienti sviluppano una diminuzione della loro efficienza del ventilatore. Carter et al., ha scoperto che l’integrazione di D-ribosio ha permesso ai pazienti CHF di classe II-III con disfunzione ventricolare sinistra di mantenere il loro volume massimo di ossigeno (VO2max), migliorare la loro efficienza ventilatoria e sperimentare una tendenza positiva nelle loro misurazioni della qualità della vita (Carter O, MacCarter D, Mannebach S, et al.: Il D-ribosio migliora la capacità di esercizio di picco e l’efficienza di ventilazione nei pazienti con insufficienza cardiaca. J Am Coll Cardiol. 2005, 45: 185 abstr). Vijay et al., in uno studio clinico separato che ha coinvolto pazienti di classe II-IV con insufficienza cardiaca congestizia durante l ‘ assunzione di D-ribosio, questi benefici riportati sono stati concordati con D-ribosio. Clinicamente, sono stati osservati miglioramenti significativi nell’efficienza del ventilatore nei pazienti di classe III-IV. Nei pazienti di classe II è stato osservato un trend positivo, ma non statisticamente significativo, di miglioramento dell’efficienza del ventilatore (Vijay N, MacCarter D, Washam M, et al.: Il D-ribosio migliora l’efficienza ventilatoria nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV NYHA. J carta fallire. 2005, 95 abstr.).,

L’uso della supplementazione di D-ribosio in chirurgia cardiovascolare ha rivelato alterazioni della funzione miocardica nel periodo post-rivascolarizzazione. Wyatt et al. ha scoperto che l’uso di una soluzione cardioplegica di adenosina, ipoxantina e integrazione di D-ribosio ha mantenuto intraoperativamente i livelli di energia miocardica durante l’ischemia e, con riperfusione, ha portato a un miglioramento del recupero funzionale del bypass post-cardiopolmonare . Vance et al., riferito che uso parenterale di D-ribosio supplementazione nei pazienti sottoposti elettiva di sostituzione della valvola aortica, con o senza accompagnamento bypass aortocoronarico ha portato alla manutenzione in frazione di eiezione una settimana post-intervento chirurgico, a differenza osservata diminuzione della frazione di eiezione in pazienti che non hanno ricevuto il D-ribosio supplementazione (Vance RA, Einzig S, Kreisler K, et al.: D-ribosio mantenuto frazione di eiezione dopo chirurgia della valvola aortica. FASEB J. 2000, 14: 419 abstr.)., Più recentemente, la supplementazione orale di D-ribosio è stata aggiunta a un protocollo metabolico progettato per i pazienti sottoposti a rivascolarizzazione di bypass coronarico “off pump”. Perkowski et al. ha osservato che l’aggiunta di D-ribosio ha determinato una minore mortalità e morbilità, insieme a un significativo miglioramento postoperatorio precoce dell’indice cardiaco dopo la rivascolarizzazione .