Studi clinici
Ci sono stati diversi grandi studi clinici randomizzati che valutano l’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la persistenza con la solifenacina (Tabella 1). Ciascuna di queste prove sarà discussa.,olifenacin nel trattamento della vescica iperattiva
| trial Clinico di fase | studio | Durata (mesi) | misura di outcome Primario | misure di outcome Secondario | la Qualità della vita di valutazione | ||
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| 2 | studio Dose-finding., Studio randomizzato, singolo cieco controllato con placebo e tolterodina., | 2 | Cambiamento dal basale all’ultima visita di studio nel numero di spazi vuoti/24 ore |
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| 3 | 2 studi 013, 014.,i>
la Tollerabilità del trattamento |
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| testa a Testa | Prospettico, in doppio cieco, studio per confrontare l’efficacia e la sicurezza di solifenacina 5/10 mg e tolterodine extended release; STELLA di prova | 3 | numero Medio minzione episodi/24 ore |
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Avvertenze tempo, Cambiamento nel numero di urgenza episodi/ 24 ore |
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Abbreviazioni: KHQ, Re questionario sullo stato di salute; PBC, la percezione della vescica condizione.,
Chapple et al (2004a) hanno condotto uno studio di fase 2 per valutare la dose efficace di solifenacina per il trattamento dell’OAB. Si è trattato di uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo e tolterodina. A seguito di un singolo placebo cieco di 2 settimane, i pazienti sono stati randomizzati a 4 settimane di placebo, solifenacina (dosi di 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg) o tolterodina a rilascio immediato due volte al giorno (2 mg). Sono stati arruolati 265 pazienti e 192 pazienti hanno completato lo studio.,
La misura primaria dell’outcome dello studio è stata la variazione rispetto al basale del numero medio di vuoti per 24 ore. Le misure secondarie dell’esito includevano la variazione del volume di urina svuotata per vuoto e il numero medio di episodi di urgenza e incontinenza per 24 ore. I cambiamenti della qualità della vita sono stati valutati utilizzando il questionario Contilife di 27 voci.,
I risultati dello studio hanno mostrato una significativa riduzione del numero medio di vuoti per 24 ore e un aumento del volume medio vuoto per vuoto nel gruppo di studio che assumeva 5 mg, 10 mg e 20 g di solifenacina, rispetto al gruppo placebo. Non è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della frequenza di svuotamento e del volume svuotato per vuoto nei pazienti trattati con tolterodina e 2,5 mg di solifenacina rispetto al placebo (Figura 1).
Cambiamenti nelle variabili del diario della vescica in uno studio di fase 2 sulla determinazione della dose di solifenacina.,
L ‘ efficacia e la tollerabilità della solifenacina sono risultate dose-dipendenti, con la maggiore riduzione della frequenza che si verifica con la dose di 20 mg. Né i pazienti trattati con solifenacina né con tolterodina hanno manifestato una riduzione significativa del numero di episodi di urgenza o incontinenza., La valutazione della qualità della vita utilizzando il questionario Contilife ha mostrato un miglioramento in 4 domini (attività della vita quotidiana, conseguenze emotive, sessualità e immagine di sé) nei pazienti trattati con solifenacina, rispetto al miglioramento nel dominio delle attività della vita quotidiana nel gruppo trattato con tolterodina, rispetto al placebo.
Secchezza delle fauci e costipazione sono stati gli eventi avversi più comunemente riportati., L’incidenza di secchezza delle fauci è stata maggiore nel gruppo trattato con solifenacina 20 mg (n = 14, 38%), seguito dal gruppo trattato con tolterodina (n = 9, 24%) e successivamente dai gruppi trattati con 5 e 10 mg (n = 5, 14% per entrambi i gruppi).
I pazienti che assumevano 20 mg di solifenacina hanno riportato la più alta incidenza di eventi avversi, seguiti dai pazienti che assumevano tolterodina. La più bassa incidenza di eventi avversi è stata riportata dai pazienti che assumevano 2,5 e 5 mg di solifenacina.,
Quattordici pazienti (7%) hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi; 7 di questi pazienti erano nel gruppo trattato con solifenacina da 20 mg (un soggetto ha abbandonato lo studio durante il periodo di run-in placebo), 6 pazienti erano nel gruppo trattato con solifenacina da 10 mg e 1 paziente stava assumendo 5 mg di solifenacina.
Ci sono stati 4 studi di fase 3, uno studio di estensione in aperto della durata di 1 anno e uno studio testa a testa con solifenacina e tolterodina per valutare la sicurezza e la tollerabilità della solifenacina in pazienti con OAB.,
Due studi clinici iniziali di fase 3 sono stati progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza di 10 mg di solifenacina in studi in doppio cieco, controllati con placebo (studi 013 e 014). L ‘ endpoint primario per entrambi gli studi era la variazione dal basale a 12 settimane del numero di minzione nelle 24 ore. La variazione media del numero di episodi di incontinenza per 24 ore e il volume medio annullato per minzione sono stati utilizzati come endpoint secondari., Entrambi gli studi hanno dimostrato che la solifenacina 10 mg è superiore al placebo nel ridurre la frequenza della minzione, gli episodi di incontinenza e di urgenza e il volume annullato per episodio della minzione. In entrambi gli studi non è stata osservata una riduzione statisticamente significativa degli episodi di nicturia. Negli studi sono stati arruolati 1208 pazienti. Gli studi di farmacocinetica sono stati effettuati prima della somministrazione del farmaco, allo steady state e dopo la somministrazione. Entrambi gli studi hanno riportato eventi avversi da lievi a moderati, i più comunemente riportati sono secchezza delle fauci e costipazione. Nello studio 013 si è verificata una sola interruzione a causa della secchezza delle fauci.,
Cardozo et al (2004) hanno condotto uno studio di 12 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, valutando l’efficacia delle dosi di 5 e 10 mg di solifenacina. La sicurezza e la tollerabilità della solifenacina erano obiettivi secondari dello studio. I pazienti sono stati randomizzati a dosi una volta al giorno di placebo, 5 mg o 10 mg di solifenacina.
L’endpoint primario di questo studio di 12 settimane era la variazione media degli episodi di minzione nelle 24 ore. Come endpoint secondari sono stati utilizzati i cambiamenti rispetto al basale nella media degli episodi di urgenza, nicturia e incontinenza e il volume medio annullato per vuoto., 907 pazienti hanno preso parte allo studio e sono stati analizzati i dati di 857 pazienti. 281 pazienti hanno ricevuto placebo, 286 hanno ricevuto 5 mg di solifenacina e placebo e 290 hanno ricevuto 10 mg di solifenacina.
Le riduzioni medie del numero di episodi di minzione, urgenza e nicturia in 24 ore sono mostrate nella Figura 2. Le riduzioni della frequenza urinaria e degli episodi di urgenza con il trattamento con solifenacina sono state statisticamente significative per entrambe le dosi di solifenacina. Uno dei principali risultati di questo studio è stata la significativa riduzione degli episodi di nicturia in pazienti che assumevano una dose di 10 mg di solifenacina.,
Riduzione rispetto al basale del numero di episodi di minzione e urgenza in 24 ore e degli episodi di nicturia in pazienti che ricevevano placebo, 5 mg o 10 mg di solifenacina in uno studio di fase 3 (tratto da dati di Cardozo et al 2004).
La metà dei pazienti che erano incontinenti al basale e ricevevano un trattamento con solifenacina (5 mg e 10 mg) era secca alla fine del periodo di studio. Le percentuali di secchezza delle fauci sono state rispettivamente del 7,7%, 23% e 2,3% per solifenacina 5 mg, 10 mg e placebo. 29 pazienti (3.,2%) si è ritirato dallo studio a causa di eventi avversi; questo è stato maggiore nel gruppo trattato con solifenacina 10 mg (n = 12, 3,9%), poi nel gruppo placebo (n = 10, 3,3%). Sette pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con 5 mg di solifenacina si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi.
Uno studio di fase 3a della durata di 12 settimane per valutare l’efficacia di 5 mg e 10 mg di solifenacina è stato condotto in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, utilizzando 2 mg di tolterodina a rilascio immediato come farmaco di confronto attivo (Chapple et al 2004b)., L ‘obiettivo primario era quello di valutare l’ efficacia di solifenacina 5 e 10 mg, mentre l ‘obiettivo secondario era quello di confrontare la sicurezza e l’ efficacia con quella di 2 mg di tolterodina a rilascio immediato (IR). Dopo un periodo di run-in con placebo di 2 settimane, i soggetti sono stati randomizzati a 2 mg di tolterodina IR due volte al giorno, placebo, solifenacina 5 mg o 10 mg. Come misure di risultato dello studio sono state utilizzate variazioni dal basale alla fine dello studio nel numero medio di episodi di urgenza, incontinenza mista e incontinenza da urgenza. Inoltre, sono stati valutati anche il numero medio di vuoti per 24 ore e il volume medio di vuoti per vuoto.,
1077 uomini e donne hanno ricevuto uno dei farmaci in studio. I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del numero di episodi di urgenza e incontinenza da urgenza nei pazienti trattati con solifenacina, rispetto al placebo. Queste variazioni non sono state statisticamente significative nel gruppo trattato con tolterodina rispetto al placebo. C’è stata una significativa riduzione della frequenza urinaria con tutti i trattamenti attivi, questo effetto è stato maggiore nel gruppo solifenacin 10 mg e poi nel gruppo 5 mg., C’è stato un miglioramento statisticamente significativo del volume di urina per vuoto nei gruppi trattati con solifenacina e tolterodina, rispetto al placebo. I cambiamenti nelle misure dei risultati dello studio sono mostrati nella Figura 3.
La variazione percentuale rispetto al basale del numero medio di episodi di urgenza, incontinenza, incontinenza da urgenza e vuoti medi in un periodo di 24 ore (Tratto da dati di Chapple et al 2004b).
L’incidenza di secchezza delle fauci è stata rispettivamente del 14%, 21,3% e 18,6% nei pazienti trattati con 5 mg e 10 mg di solifenacina e tolterodina., La stipsi è stata riportata in un numero maggiore di pazienti trattati con solifenacina rispetto alla tolterodina.
Lo studio ha rilevato che le dosi da 5 e 10 mg di solifenacina sono più efficaci del placebo nel trattamento della OAB.
Questi studi preliminari portano allo studio STAR; uno studio clinico testa a testa che confronta l’efficacia dell’attuale leader di mercato tolterodina a rilascio prolungato con solifenacina flessibile per la dose. Questo era uno studio prospettico, doppio cieco, 2 braccio, gruppo parallelo, 12 settimane (Chapple et al 2005)., 1200 soggetti sono stati randomizzati, 593 sono stati trattati con 5 mg di solifenacina e 607 con 4 mg di tolterodina a rilascio prolungato. Il disegno dello studio è descritto nella Figura 4.
Progettazione dello studio STELLARE.
In questo tipo di studio l’analisi iniziale è uno di non inferiorità del farmaco di prova, e una volta stabilita la valutazione della superiorità può seguire. I risultati dello studio hanno mostrato che la solifenacina non era inferiore alla tolterodina nel ridurre il numero di vuoti per 24 ore; 2,45 e 2,24 episodi, rispettivamente., Il trattamento con solifenacina ha determinato un miglioramento significativo dell’urgenza, della nicturia, dell’incontinenza da urgenza e dell’incontinenza generale rispetto alla tolterodina. La riduzione dell’uso del pad è stata significativamente maggiore nel gruppo trattato con solifenacina rispetto al gruppo trattato con tolterodina (rispettivamente 1,72 e 1,19). Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, il 48% dei pazienti trattati con solifenacina e il 51% con tolterodina hanno richiesto un aumento della dose.,
Il perception of bladder condition questionnaire (PBC) è un questionario validato a singolo elemento, che chiede alle persone di scegliere 1 delle 6 risposte che descrivono la gravità della loro condizione della vescica. La valutazione dei punteggi del questionario PBC ha mostrato un miglioramento maggiore nel gruppo trattato con solifenacina rispetto al gruppo trattato con tolterodina (rispettivamente 1,51 e 1,33).
Gli eventi avversi erano quelli associati alla terapia antimuscarinica e di gravità da lieve a moderata.,
Lo studio ha concluso che il dosaggio flessibile di solifenacina è più efficace nel trattamento di OAB rispetto alla più alta dose autorizzata di tolterodina a rilascio prolungato.
La durata della maggior parte degli studi clinici è di 12 settimane, a causa, tra gli altri fattori, dei vincoli di costo, dell’intensità della sorveglianza e delle considerazioni etiche del trattamento a lungo termine con placebo. I pazienti ricevono un follow-up dettagliato e incentivi come farmaci gratuiti per lo studio al fine di completare lo studio., L’efficacia e la persistenza del mondo reale a lungo termine con il trattamento non possono essere facilmente estrapolate da studi clinici brevi.
Ai partecipanti a uno studio della durata di 12 settimane è stata offerta un’estensione della solifenacina in aperto della durata di 40 settimane sia alla dose di 5 che a quella di 10 mg. Lo scopo dello studio era valutare l’efficacia e la tollerabilità a lungo termine della solifenacina (Haab et al 2005). I partecipanti sono stati seguiti a intervalli di 3. Sono state utilizzate misure di risultato tradizionali come frequenza, urgenza, incontinenza da urgenza e episodi di nicturia per periodo di 24 ore e volume annullato per vuoto.,
1633 pazienti hanno preso parte allo studio. il 42% (685) dei pazienti ha iniziato e continuato con una dose di 5 mg di farmaco. Il 6,6% (108) ha scelto di aumentare la dose del farmaco in studio, ma successivamente è tornato alla dose più bassa. il 51% della dose dei pazienti è aumentato e continuato con la dose di 10 mg di solifenacina. l ‘ 81% dei partecipanti allo studio ha completato lo studio.
La figura 5 mostra i cambiamenti nelle variabili del diario della vescica nel periodo di estensione di 1 anno. Alla fine del periodo di studio, il numero medio di episodi di incontinenza e minzione per 24 ore era diminuito rispettivamente del 66% e del 23%., il 58% dei pazienti che hanno avuto più di un episodio di incontinenza al giorno all’inizio dello studio erano continent alla conclusione dello studio.
Riduzione percentuale mediana della frequenza, dell’urgenza e della nicturia nei pazienti trattati a lungo termine con solifenacina. Ristampato con il permesso di Haab F, Cardozo L, Chapple C, et al. 2005. Trattamento a lungo termine con solifenacina in aperto associato alla persistenza con la terapia in pazienti con sindrome della vescica iperattiva. Eur Urol, 47: 376-84. Copyright © 2005 Elsevier.
4.,il 7% dei pazienti si è ritirato dal trattamento a causa di eventi avversi (lo 0,4% si è ritirato a causa di secchezza delle fauci). La secchezza delle fauci è stata riportata dal 10% dei pazienti con la dose di 5 mg e dal 17% con la dose di 10 mg di solifenacina. Il tasso complessivo riportato di secchezza delle fauci è stato del 21%. Più della metà degli episodi di secchezza delle fauci, stitichezza e visione offuscata erano di lieve gravità.
Alla fine dello studio, ai pazienti è stata chiesta la soddisfazione per il trattamento e la tollerabilità, l ‘ 85% è stato soddisfatto e il 99% ha ritenuto che la tollerabilità della solifenacina fosse soddisfacente o accettabile.,
Il Kings health questionnaire (KHQ) (Kelleher et al 1997b), uno strumento di qualità della vita a 10 domini progettato per la valutazione della qualità della vita tra i pazienti con disfunzione del tratto urinario inferiore, è stato utilizzato in 2 degli studi di fase 3 (Chapple et al 2004b; Cardozo et al 2004) e nello studio di estensione in aperto. I domini del KHQ valutano la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, il ruolo, le limitazioni sociali e fisiche, le relazioni personali, il sonno/energia, le emozioni, le misure di gravità e la gravità dei sintomi., Ci sono 34 convalide linguistiche del KHQ ed è stato utilizzato in molti studi di terapia farmacologica per OAB (Kelleher et al 2005).
L’analisi dei dati sulla qualità della vita di uno studio di 12 settimane condotto da Chapple et al (2004b) ha mostrato un miglioramento significativo in 5 dei domini del KHQ in pazienti che assumevano dosi da 5 e 10 mg di solifenacina rispetto al placebo (limitazioni del ruolo, limitazioni fisiche, emozioni, misure di gravità e gravità dei sintomi). I pazienti che assumevano 10 mg di solifenacina hanno anche riportato un punteggio significativamente maggiore nel dominio dell’impatto dell’incontinenza., I risultati dello studio di fase 3 di Cardozo et al (2004) hanno anche mostrato miglioramenti statisticamente significativi in 5 domini del KHQ per entrambe le dosi di solifenacina rispetto al placebo (impatto dell’incontinenza, limitazioni del ruolo, emozioni, sonno/energia e gravità dei sintomi). I pazienti che assumevano la dose di 10 mg di solifenacina hanno anche riportato un miglioramento dei limiti fisici e delle misure di gravità (Figura 6).
Variazioni aggregate rispetto al basale nei domini KHQ per 2 degli studi di fase 3 per la solifenacina.,
Qualità della vita I dati dello studio di estensione a lungo termine hanno mostrato un miglioramento significativo in 9 dei 10 domini del KHQ (ad eccezione del dominio delle relazioni personali). Quasi due terzi di questo miglioramento si è verificato nei primi 3 mesi di trattamento ed è stato sostenuto per tutta la durata dello studio. L’analisi di questi dati ha mostrato un miglioramento significativo in tutti i domini di qualità della vita per i pazienti trattati con 5 e 10 mg di solifenacina, che erano del 17% per il dominio di percezione generale della salute e del 35% -48% in tutti gli altri domini., Il miglioramento della qualità della vita è continuato per tutto il periodo di estensione di 40 settimane (figura 7).
Variazioni rispetto al basale nei domini KHQ per lo studio di estensione della solifenacina in aperto.
Precedenti studi sulla solifenacina hanno usato le variazioni della frequenza della minzione come misura primaria dell’efficacia del trattamento. Due recenti studi hanno utilizzato l’urgenza come variabile di risultato primario., Lo studio Venus (Vesicare efficacy and safety in patients with urgence study) ha studiato l’efficacia e la sicurezza di dosi da 5 e 10 mg di solifenacina utilizzando una nuova misura dell’esito dell’urgenza chiamata warning time. Il tempo di avvertimento è definito come “il tempo dalla prima sensazione di urgenza alla minzione volontaria o all’incontinenza” (Chalifoux 1980). Il tempo di avvertimento è stato misurato utilizzando un cronometro per un periodo di 1 giorno prima delle visite correlate allo studio.
739 pazienti hanno partecipato allo studio, 372 hanno ricevuto 5 o 10 mg di solifenacina e 367 hanno ricevuto placebo., I risultati dello studio hanno mostrato un aumento significativo del tempo di avvertimento nei pazienti trattati con solifenacina, 186,4 secondi rispetto a 54,7 secondi nel gruppo placebo. Le misure qualitative dell’urgenza sono state valutate utilizzando la scala di percezione dell’urgenza( UPS); una scala validata a tre punti e la scala di gravità dell’urgenza Indevus (IUSS); una singola voce paziente ha riportato la misura della gravità dell’urgenza (Toglia et al 2006a). I dati completi di questo studio non erano stati pubblicati al momento della preparazione di questo manoscritto., Precedenti studi clinici che valutavano tolterodina e darifenacina hanno usato il tempo di avvertimento come misura endpoint; tuttavia non hanno mostrato un aumento significativo del tempo di avvertimento (Toglia 2006b; Zinner et al 2006).
Cardozo et al (2003) hanno precedentemente mostrato un miglioramento significativo nel tempo di avvertimento per darifenacina rispetto al placebo in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. La dose di darifenacina utilizzata era di 30 mg, vale a dire il doppio della dose massima autorizzata per il trattamento di OAB.,
Lo studio Sunrise di 16 settimane (solifenacina nel trattamento dei sintomi di urgenza di OAB in una dose crescente, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, studio di efficacia) ha valutato gli effetti di 5 e 10 mg di solifenacina sulla gravità dell’urgenza e sul fastidio. La maggior parte degli studi clinici sui trattamenti OAB utilizza la frequenza e gli episodi di incontinenza come variabili di risultato primarie in quanto sono facili da misurare oggettivamente. L’urgenza è difficile da misurare, ma rimane il sintomo determinante e più fastidioso della OAB e come tale di massima importanza per i pazienti e i prescrittori (Cardozo et al 2006a)., A tutti i pazienti è stato offerto un aumento della dose a metà dello studio, la dose di solifenacina erogata è stata basata su una seconda randomizzazione, in base alla quale i pazienti che assumevano 5 mg di solifenacina avevano una probabilità del 50% di ricevere una dose di 10 mg. Urgenza gravità e fastidio sono stati scelti come punti finali primari per lo studio. Sono state utilizzate una scala di urgenza convalidata a 5 punti; la PIUS e una scala analogica visiva (VAS) che valuta il fastidio di urgenza. Sono stati utilizzati anche la percezione della condizione della vescica (PBC), che è un questionario convalidato a singolo elemento, e una scala analogica visiva di soddisfazione del trattamento., Le misurazioni tradizionali del diario della vescica, ovvero la frequenza, l’urgenza e gli episodi di incontinenza per 24 ore, sono state utilizzate come variabili di esito secondarie.
503 pazienti hanno ricevuto solifenacina, a partire da 5 mg, che poteva essere aumentata a 10 mg se necessario. 206 pazienti hanno ricevuto placebo. I pazienti trattati con solifenacina hanno raggiunto una riduzione significativamente maggiore degli episodi di urgenza, frequenza e incontinenza da urgenza rispetto al placebo. Queste tendenze si sono riflesse anche nelle misure qualitative. C’è stata una riduzione del 42,4% e del 31,7% rispettivamente dei punteggi VAS e PBC di urgence bother., La soddisfazione del trattamento è stata significativamente aumentata.
L ‘ incidenza di secchezza delle fauci e costipazione è stata maggiore nei pazienti trattati con solifenacina (15,8% e 6,9% rispettivamente) rispetto al placebo (2,7% e 2,2% rispettivamente). Il tasso di visione offuscata era equivoco. I tassi di interruzione per solifenacina e placebo sono stati simili (12,1% e 11,6%) (Cardozo et al 2006b). I dati completi di questo studio non erano stati pubblicati al momento della preparazione di questo manoscritto.
