FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo Di Azione
Pravastatina è un inibitore reversibile della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un primo e il rate limiting step nel pathway biosintetico per il colesterolo. Inoltre, pravastatina riduce VLDL e TG e aumenta HDL-C.,
Farmacocinetica
Generale
Assorbimento
PRAVACHOL viene somministrato per via orale in forma attiva. Negli studi sull ‘ uomo, le concentrazioni plasmatiche di picco di pravastatina si sono verificate da 1 a 1,5 ore dopo somministrazione orale. Sulla base del recupero urinario del farmaco radiomarcato totale, l’assorbimento orale medio di pravastatina è del 34% e la biodisponibilità assoluta è del 17%. Mentre la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la biodisponibilità sistemica, gli effetti ipolipemizzanti del farmaco sono simili se assunto con o 1 ora prima dei pasti.,
Le concentrazioni plasmatiche di Pravastatina, compresa l ‘ area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), la Cmax e il minimo allo steady-state (Cmin), sono direttamente proporzionali alla dose somministrata. La biodisponibilità sistemica di pravastatina somministrata dopo una dose di andare a dormire è diminuita del 60% rispetto a quella dopo una dose di AM. Nonostante questa diminuzione della biodisponibilità sistemica, l’efficacia di pravastatina somministrata una volta al giorno alla sera, sebbene non statisticamente significativa, è stata marginalmente più efficace di quella dopo una dose mattutina.,
Il coefficiente di variazione (CV), basato sulla variabilità tra soggetti, è stato compreso tra il 50% e il 60% per l’AUC. Le medie geometriche di Cmax e AUC di pravastatina dopo una dose di 20 mg a digiuno sono state rispettivamente di 26,5 ng/mL e 59,8 ng*h/mL.
Le concentrazioni plasmatiche di AUC, Cmax e Cmin allo Steady-state non hanno mostrato evidenza di accumulo di pravastatina dopo somministrazione di PRAVACHOL compresse una o due volte al giorno.
Distribuzione
Circa il 50% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.,
Metabolismo
Le principali vie di biotrasformazione per pravastatina sono: (a) isomerizzazione a pravastatina 6-epi e il 3α-idrossiisomero di pravastatina (SQ 31,906) e (b) idrossilazione dell’anello enzimatico a SQ 31,945. Il metabolita 3α-idrossiisomerico (SQ 31,906) ha da 1/10 a 1/40 l’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi del composto progenitore. La pravastatina è sottoposta a un’estesa estrazione di primo passaggio nel fegato (rapporto di estrazione 0,66).
Escrezione
Circa il 20% di una dose orale radiomarcata viene escreto nelle urine e il 70% nelle feci., Dopo somministrazione endovenosa di pravastatina radiomarcata a volontari sani, circa il 47% della clearance totale dell’organismo è avvenuta per via renale e il 53% per via non renale (cioè escrezione biliare e biotrasformazione).
Dopo somministrazione orale singola di 14C-pravastatina, l ‘eliminazione radioattiva t½ per pravastatina è di 1,8 ore nell’ uomo.
Popolazioni specifiche
Compromissione renale
Una singola dose orale di 20 mg di pravastatina è stata somministrata a 24 pazienti con vari gradi di compromissione renale (come determinato dalla clearance della creatinina)., Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica della pravastatina o del suo metabolita 3α-idrossi isomerico (SQ 31.906). Rispetto ai soggetti sani con funzionalità renale normale, i pazienti con compromissione renale grave avevano valori medi di AUC e Cmax rispettivamente del 69% e del 37% più alti e un t½ inferiore di 0,61 ore per il metabolita inattivo di idrossilazione dell’anello enzimatico (SQ 31.945).,
Insufficienza epatica
In uno studio che ha confrontato la cinetica di pravastatina in pazienti con cirrosi confermata da biopsia (N=7) e in soggetti normali (N=7), l ‘ AUC media è variata di 18 volte nei pazienti cirrotici e di 5 volte nei soggetti sani. Allo stesso modo, i valori di picco di pravastatina variavano di 47 volte per i pazienti cirrotici rispetto a 6 volte per i soggetti sani.,
Geriatrica
In uno studio a dose singola orale con pravastatina 20 mg, l ‘AUC media di pravastatina è stata di circa il 27% maggiore e l’ escrezione urinaria cumulativa media (CUE) di circa il 19% più bassa negli uomini anziani (65-75 anni) rispetto agli uomini più giovani (19-31 anni). In uno studio simile condotto su donne, l ‘ AUC media per pravastatina è stata di circa il 46% più alta e la CUE media di circa il 18% più bassa nelle donne anziane (65-78 anni) rispetto alle donne più giovani (18-38 anni). In entrambi gli studi, i valori di Cmax, Tmax e t½ erano simili nei soggetti più anziani e più giovani.,
Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Pravastatin Dosing Regimen | Name and Dose | Change in AUC | Change in Cmax |
| 20 mg BID for 6 days | Warfarin 5 mg OD for 6 days | 17% | 15% |
| Change in mean prothrombin time | 0.,4 sec | ||
| 20 mg OD for 9 days | Digoxin 0.2 mg OD for 9 days | 4.6% | 5.3% |
| 20 mg BID for 4 weeks | Antipyrine 1.2 g single dose | 3.0% | Not Reported |
| 10 mg BID for 4 weeks | 1.,d>5 mg BID per 4 settimane | Meno di 1% | |
| 20 mg OD per 4 giorni | Kaletra 400 mg/100 mg BID per 14 giorni | Nessuna modifica | Nessuna modifica |
| BID = due volte al giorno; OD = una volta al giorno | |||
Tossicologici sugli Animali E/O Farmacologia
CNS Tossicità
CNS lesioni vascolari, caratterizzata da perivascolare emorragia ed edema e infiltrazione di cellule mononucleate di spazi perivascolari, sono stati osservati in cani trattati con pravastatina alla dose di 25 mg/kg/giorno., Questi effetti nei cani sono stati osservati a circa 59 volte la MH di 80 mg/die, sulla base dell’AUC. Lesioni vascolari del SNC simili sono state osservate con diversi altri farmaci in questa classe.
Un farmaco chimicamente simile in questa classe ha prodotto degenerazione del nervo ottico (degenerazione walleriana delle fibre retinogeniculate) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg/kg / die, una dose che ha prodotto livelli plasmatici medi di farmaco circa 30 volte superiori al livello medio di farmaco nell’uomo che assumeva la dose più alta raccomandata (misurata dall’attività inibitoria enzimatica totale)., Questo stesso farmaco ha anche prodotto degenerazione vestibolococleare walleriana e cromatolisi delle cellule gangliari retiniche in cani trattati per 14 settimane a 180 mg / kg / die, una dose che ha portato a un livello medio di farmaco plasmatico simile a quello osservato con la dose di 60 mg/kg/die.
Quando somministrato a ratti giovani (giorni postnatali da 4 a 80 a 5-45 mg / kg / die), non sono state osservate variazioni correlate al farmaco a 5 mg/kg/die. A 15 e 45 mg / kg / die, è stato osservato un aumento di peso corporeo alterato durante i periodi di dosaggio e di recupero di 52 giorni, nonché un leggero assottigliamento del corpo calloso alla fine del periodo di recupero., Questo risultato non era evidente nei ratti esaminati al termine del periodo di somministrazione e non era associato ad alcun cambiamento infiammatorio o degenerativo nel cervello. La rilevanza biologica del ritrovamento del corpo calloso è incerta a causa dell’assenza di altri cambiamenti microscopici nel cervello o nel tessuto nervoso periferico e perché si è verificato alla fine del periodo di recupero.,
I cambiamenti neurocomportamentali (risposte acustiche avanzate e errori aumentati nell’apprendimento del labirinto acquatico) combinati con prove di tossicità generalizzata sono stati notati a 45 mg/kg / die durante la parte successiva del periodo di recupero. I livelli sierici di pravastatina a 15 mg / kg / die sono approssimativamente ≥1 volte (AUC) la dose pediatrica massima di 40 mg. Non è stato osservato alcun assottigliamento del corpo calloso nei ratti trattati con pravastatina (≥250 mg/kg/die) a partire da PND 35 per 3 mesi, suggerendo un aumento della sensibilità nei ratti più giovani. PND 35 in un ratto è approssimativamente equivalente a un bambino umano di 8-12 anni., Ratti maschi giovani trattati 90 volte (AUC) la dose di 40 mg avevano ridotto la fertilità (20%) con anomalie dello sperma rispetto ai controlli.
Studi clinici
Prevenzione della malattia coronarica
PRAVACHOL ha ridotto significativamente il tasso di primi eventi coronarici (morte per CHD o infarto miocardico non fatale) del 31% (248 eventi nel gruppo placebo rispetto a 174 eventi nel gruppo PRAVACHOL , p=0,0001 ). La riduzione del rischio con PRAVACHOL è stata simile e significativa in tutta la gamma di livelli basali di colesterolo LDL., Questa riduzione è stata anche simile e significativa in tutta la fascia di età studiata con una riduzione del rischio del 40% per i pazienti di età inferiore ai 55 anni e una riduzione del rischio del 27% per i pazienti di età pari o superiore ai 55 anni. Lo studio di prevenzione primaria Pravastatina ha incluso solo uomini, e quindi non è chiaro in che misura questi dati possano essere estrapolati a una popolazione simile di pazienti di sesso femminile.,
Coronatry la Malattia di Cuore la Morte o Infarto Miocardico non fatale Sopravvivenza Distribuzioni
PRAVACHOL è diminuito notevolmente anche il rischio di subire un infarto rivascolarizzazione procedure di intervento di bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale ) 37% (80 vs 51 pazienti, p=0.009) e l’angiografia coronarica entro il 31% (128 vs 90, p=0.007). Le morti cardiovascolari sono diminuite del 32% (73 vs 50, p=0.,03) e non vi è stato alcun aumento della morte per cause non cardiovascolari.
Prevenzione Secondaria Di Eventi Cardiovascolari
Nel LIPID4 studio, l’effetto di PRAVACHOL, 40 mg al giorno, è stata valutata in 9014 pazienti (7498 uomini; 1516 donne; 3514 pazienti anziani ; 782 pazienti diabetici) che avevano sperimentato un MI (5754 pazienti) o era stato ricoverato in ospedale per angina pectoris instabile (3260 pazienti) nei precedenti 3 ai 36 mesi. I pazienti in questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo hanno partecipato per una media di 5,6 anni (mediana di 5.,9 anni) e alla randomizzazione aveva C totale tra 114 e 563 mg / dL (media 219 mg/dL), C LDL tra 46 e 274 mg/dL (media 150 mg/dL), TG tra 35 e 2710 mg/dL (media 160 mg/dL) e C HDL tra 1 e 103 mg/dL (media 37 mg/dL). Al basale, l ‘ 82% dei pazienti riceveva aspirina e il 76% farmaci antipertensivi. Il trattamento con PRAVACHOL ha ridotto significativamente il rischio di mortalità totale riducendo la morte coronarica (vedere Tabella 5). La riduzione del rischio dovuta al trattamento con PRAVACHOL sulla mortalità CHD è stata costante indipendentemente dall’età., PRAVACHOL ha ridotto significativamente il rischio di mortalità totale (riducendo la morte per CHD) e gli eventi di CHD (mortalità per CHD o infarto miocardico non fatale) in pazienti qualificati con anamnesi di infarto miocardico o ospedalizzazione per angina pectoris instabile.
Tabella 5: LIPIDI Endpoint Primario e Secondario
Nel CARE5 studio, l’effetto di PRAVACHOL, 40 mg al giorno, su CHD morte e irreversibili MI è stata valutata in 4159 pazienti (3583 uomini e 576 donne) che avevano sperimentato un MI in precedenti 3 a 20 mesi e che era normale (al di sotto del 75 ° percentile della popolazione generale) plasma i livelli di colesterolo totale., I pazienti in questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, hanno partecipato per una media di 4,9 anni e avevano una C totale media al basale di 209 mg / dL. I livelli di C-LDL in questa popolazione di pazienti variavano da 101 a 180 mg/dL (in media 139 mg / dL). Al basale, l ‘84% dei pazienti stava assumendo aspirina e l’ 82% stava assumendo farmaci antipertensivi. Le variazioni percentuali mediane (25°, 75 ° percentile) rispetto al basale dopo 6 mesi di trattamento con pravastatina in Total-C, LDL-C, TG e HDL-C sono state -22.0 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), -11.0 (-26.5, 8.6), e 5.1 (-2.9, 12.7), rispettivamente., Il trattamento con PRAVACHOL ha ridotto significativamente il tasso di primi eventi coronarici ricorrenti (morte CHD o infarto miocardico non fatale), il rischio di subire procedure di rivascolarizzazione (PTCA, CABG) e il rischio di ictus o TIA (vedere Tabella 6).
Tabella 6: CURA-Endpoint primari e secondari
Nello studio PLAC I6, l’effetto della terapia con pravastatina sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica in pazienti con malattia coronarica e ipercolesterolemia moderata (intervallo LDL-C basale: 130-190 mg/dL)., In questo studio clinico controllato multicentrico, in doppio cieco, gli angiogrammi sono stati valutati al basale e a 3 anni in 264 pazienti. Anche se la differenza tra la pravastatina e placebo per l’endpoint primario (per paziente variazione media dell’arteria coronaria di diametro) e 1 di 2 gli endpoint secondari (variazione in % di lumen diametro stenosi) non ha raggiunto la significatività statistica, per l’endpoint secondario di cambiare nel minimo lumen diametro, statisticamente significativo rallentamento della malattia è stato visto in pravastatin gruppo di trattamento (p=0.02).,
Nello studio REGRESS7, l’effetto di pravastatina sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica in 885 pazienti con angina pectoris, malattia coronarica documentata angiograficamente e ipercolesterolemia (intervallo di colesterolo totale basale: 160-310 mg/dL). In questo studio clinico controllato multicentrico, in doppio cieco, gli angiogrammi sono stati valutati al basale e a 2 anni in 653 pazienti (323 trattati con pravastatina). La progressione dell’aterosclerosi coronarica è stata significativamente rallentata nel gruppo trattato con pravastatina in base alle variazioni del diametro medio del segmento (p=0.,037) e diametro minimo di ostruzione (p=0,001).
L ‘ analisi degli eventi aggregati degli studi PLAC I, PLAC II,REGRESS 8 e KAPS9 (combinati N=1891) ha mostrato che il trattamento con pravastatina era associato ad una riduzione statisticamente significativa della percentuale di eventi compositi di infarto miocardico fatale e non fatale (46 eventi o 6,4% per placebo verso 21 eventi o 2,4% per pravastatina, p=0,001). L’effetto predominante di pravastatina è stato quello di ridurre il tasso di infarto miocardico non fatale.,
Ipercolesterolemia primaria (Fredrickson tipi IIa e IIb)
PRAVACHOL è altamente efficace nel ridurre Total-C, LDL-C, e TG in pazienti con eterozigoti familiare, presunto familiare combinato, e non familiare (non-FH) forme di ipercolesterolemia primaria, e dislipidemia mista. Una risposta terapeutica è osservata entro 1 settimana e la risposta massima di solito è raggiunta entro 4 settimane. Questa risposta viene mantenuta per lunghi periodi di terapia., Inoltre, PRAVACHOL è efficace nel ridurre il rischio di eventi coronarici acuti in pazienti ipercolesterolemici con e senza infarto miocardico precedente.
Una singola dose giornaliera è efficace quanto la stessa dose giornaliera totale somministrata due volte al giorno. In studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti con ipercolesterolemia primaria, il trattamento con pravastatina in dosi giornaliere comprese tra 10 e 40 mg ha ridotto in modo coerente e significativo i rapporti Total-C, LDL-C, TG e Total-C/HDL-C e LDL-C/HDL-C (vedere Tabella 7).,
In un’analisi aggregata di 2 studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti con ipercolesterolemia primaria, il trattamento con pravastatina a una dose giornaliera di 80 mg (N=277) ha ridotto significativamente Total-C, LDL-C e TG. Le variazioni del 25 ° e 75 ° percentile rispetto al basale nel C-LDL per pravastatina 80 mg sono state -43% e -30%. I risultati di efficacia dei singoli studi sono stati coerenti con i dati aggregati (vedere Tabella 7).
Il trattamento con PRAVACHOL ha ridotto modestamente la VLDL-C e PRAVACHOL in tutte le dosi ha prodotto aumenti variabili della HDL-C (vedere Tabella 7).,
Tabella 7: Ipercolesterolemia Primaria: Studi di Dose-Risposta di PRAVACHOL Somministrazione una Volta al giorno
In un altro studio clinico, i pazienti trattati con pravastatin in combinazione con colestiramina (il 70% dei pazienti l’assunzione di colestiramina 20 o 24 g al giorno) aveva riduzioni pari o superiore al 50% di LDL-C. Inoltre, pravastatin attenuato colestiramina-indotta aumenta livelli di TG, che sono essi stessi di incerto significato clinico).,
Ipertrigliceridemia (Fredrickson di Tipo IV)
Tabella 8: i Pazienti con Fredrickson di Tipo IV Iperlipidemia Mediana (25°, 75 ° percentile) % di Variazione rispetto al Basale
Dysbetalipoproteinemia (Fredrickson di Tipo III)
La risposta di pravastatin in doppio cieco, crossover studi di 46 pazienti con genotipo E2/E2 e Fredrickson di Tipo III dysbetalipoproteinemia, è riportato nella Tabella 9.,
Tabella 9: Pazienti con disbetalipoproteinemia di tipo III di Fredrickson Variazione % mediana (min, max) rispetto al basale
Studio clinico pediatrico
Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo in 214 pazienti (100 ragazzi e 114 ragazze) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), di età compresa tra 8 e 18 anni è stato condotto per 2 anni. I bambini (di età compresa tra 8 e 13 anni) sono stati randomizzati al placebo (N=63) o 20 mg di pravastatina al giorno (N=65) e gli adolescenti (di età compresa tra 14 e 18 anni) sono stati randomizzati al placebo (N=45) o 40 mg di pravastatina al giorno (N=41)., L’inclusione nello studio ha richiesto un livello di LDL-C > 95 ° percentile per età e sesso e un genitore con una diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale di C-LDL è stato di 239 mg/dL e 237 mg/dL nei gruppi pravastatina (intervallo: 151-405 mg/dL) e placebo (intervallo: 154-375 mg/dL), rispettivamente.
Pravastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-LDL, C-Totale e ApoB sia nei bambini che negli adolescenti (vedere Tabella 10). L’effetto del trattamento con pravastatina nei 2 gruppi di età è stato simile.,
Tabella 10: Effetti ipolipemizzanti di Pravastatina in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote: Variazione percentuale media dei minimi quadrati rispetto al basale al mese 24 (Ultima osservazione portata avanti: Intent-to-Treat)a
La sicurezza e l’efficacia di dosi di pravastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.
3.Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, per la West of Scotland Coronary Prevention Study Group (WOS)., Prevenzione della malattia coronarica con pravastatina negli uomini con ipercolesterolemia. N Ingl J Med. 1995;333:1301-1307.
4.L’intervento a lungo termine con Pravastatina nel gruppo di malattie ischemiche (LIPIDI). Prevenzione di eventi cardiovascolari e morte con pravastatina in pazienti con malattia coronarica e una vasta gamma di livelli iniziali di colesterolo. N Ingl J Med. 1998;339:1349-1357.
5.Sacchi FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, per il colesterolo e ricorrenti investigatori eventi di prova (CURA)., L’effetto della pravastatina sugli eventi coronarici dopo infarto miocardico in pazienti con livelli medi di colesterolo. N Ingl J Med. 1996;335:1001-1009.
6.Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, et al, per gli investigatori PLAC I. Pravastatina limitazione dell’aterosclerosi nelle arterie coronarie (PLAC I): Riduzione della progressione dell’aterosclerosi e degli eventi clinici. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1133-1139.
7.Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ, et al, per il Regression Growth Evaluation Statin Study Group (REGRESS)., Effetti della riduzione dei lipidi da parte della pravastatina sulla progressione e sulla regressione della malattia coronarica nell’uomo sintomatico con livelli di colesterolo sierico da normali a moderatamente elevati. Circ. 1995;91:2528-2540.
8.Per maggiori informazioni:
9.Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS)., Uno studio preventivo primario basato sulla popolazione dell’effetto dell’abbassamento delle LDL sulla progressione aterosclerotica nelle arterie carotidi e femorali. Circ. 1995;92:1758-1764.
