Prolungamento dell’intervallo QT e di tossicità cardiaca di nuova tubercolosi droghe in Europa: una Tubercolosi Rete Europea Trialsgroup (TBnet) studio

Per l’Editor:

C’è la preoccupazione che molti farmaci di seconda linea usato per trattare la tubercolosi multiresistente (MDR-TB) può causare aritmie fatali legati per il prolungamento dell’intervallo QT., L’intervallo QT, misurato su un elettrocardiogramma (ECG), rappresenta la durata della sistole elettrica ventricolare. Per avere un valore più riproducibile nel tempo e nella frequenza cardiaca, l’intervallo QT viene regolato in base alla frequenza cardiaca (come QTc). I fluorochinoloni e, possibilmente, la clofazimina possono prolungare l’intervallo QTc , così come la bedaquilina (Bdq) e il delamanid (Dlm) . Un intervallo QTc > 500 ms è considerato un fattore di rischio per aritmie ventricolari come torsades de pointes (TdP) ., Nel complesso, il 10-20% dei pazienti con TdP indotta da farmaci ha una predisposizione genetica e oltre il 70% ha almeno altri due fattori di rischio, come l’età avanzata, il sesso femminile e i disturbi elettrolitici . In coorti più piccole, non sono stati riportati casi di aritmia fatale in associazione con nuovi farmaci per la tubercolosi (TB) e i decessi negli studi di registrazione Bdq/Dlm non sono stati collegati a QTc prolungati né ad aritmie ., L’obiettivo dello studio era valutare l’impatto clinico del prolungamento del QTc e il numero di eventi cardiaci in pazienti che ricevevano un trattamento Bdq/Dlm per MDR-TB nei centri di trattamento del Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet), una collaborazione di ricerca clinica della European Respiratory Society, all’interno della regione europea dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).,

Nel dicembre 2016, un sondaggio online trasversale è stato distribuito in parallelo ai membri del TBnet e a un elenco di rappresentanti dei paesi MDR-TB di TBnet (scelti per le competenze di gestione MDR-TB e la precedente partecipazione alle attività TBnet) in 45 paesi appartenenti alla regione Europa dell’OMS, esclusa l’Asia centrale. Non è stato accettato più di un partecipante da ciascun centro e, in caso di risposte multiple dallo stesso centro, i partecipanti sono stati contattati per confermare la risposta corretta., I partecipanti che hanno riportato eventi cardiaci in pazienti trattati con MDR-TB contenenti Bdq / Dlm sono stati contattati per ottenere ulteriori informazioni. Il sondaggio si è chiuso a luglio 2017. Il questionario consisteva in 10 domande sulle informazioni generali e sulla gestione del prolungamento del QTc; 32 domande sull’esperienza di trattamento con Bdq/Dlm; e tre domande sull’uso della combinazione Bdq/Dlm. Il questionario completo è disponibile online (http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf). L’approvazione etica è stata fornita dal Comitato di revisione istituzionale dell’ospedale di Bligny, in Francia.,

Nel complesso, sono state mantenute 61 risposte valide da diversi ospedali in 41 dei 45 (91%) paesi destinatari, dei 53 inclusi nella regione Europa dell’OMS. I paesi più rappresentati sono stati l’Italia (sette partecipanti), la Danimarca e la Spagna (quattro partecipanti ciascuno). La maggior parte dei partecipanti ha lavorato in ospedali universitari / di insegnamento (49%) e in ospedali di riferimento TB (24%).

La maggior parte dei medici (50 su 61 (82%)) controlla abitualmente l’intervallo QT al centro., Tra questi, 22 (44%) eseguono il monitoraggio del QT in tutti i pazienti sottoposti a trattamento MDR-TB, 20 (40%) lo eseguono solo in pazienti che ricevono nuovi farmaci o più farmaci che prolungano il QT e otto (16%) non lo eseguono in pazienti MDR-TB. Nei pazienti con MDR-TB monitorati per il prolungamento del QT, gli ECG vengono ripetuti settimanalmente (23 partecipanti su 42 (55%)) o mensilmente (19 partecipanti su 42 (45%)) durante il trattamento, prima della somministrazione del trattamento (34 partecipanti su 42 (81%)) o 90-120 minuti dopo la somministrazione (otto partecipanti su 42 (19%))., Complessivamente, 34 partecipanti (68%) utilizzano l’intervallo QTc mentre 16 (32%) utilizzano l’intervallo QT non corretto. Dei 34 partecipanti che misurano il QTc, il 41% usa la correzione Fridericia (QTcF), il 23% usa la correzione Bazett (QTcB), il 18% usa entrambi e il 18% non sapeva quale correzione fosse stata utilizzata. La maggior parte dei medici interromperebbe Bdq e Dlm in caso di intervallo QTc >500 ms (27 partecipanti su 61 (44%)), mentre 22 partecipanti su 61 (36%) lo farebbero solo nel caso di aritmie sintomatiche., Inoltre, 12 partecipanti su 61 (20%) interromperebbero i farmaci per qualsiasi prolungamento al di sopra dei valori normali (470 ms nelle donne e 450 ms negli uomini).

Complessivamente, 35 partecipanti (57%) avevano esperienza con Bdq e 20 partecipanti (33%) avevano esperienza con Dlm. 15 su 35 (43%) di quelli che usano Bdq e sei su 20 (30%) di quelli che usano Dlm richiedono l’approvazione di un altro organismo sanitario per usare il nuovo farmaco, principalmente consilium nazionali., Mentre la maggior parte dei medici ha usato nuovi farmaci per non più di 24 settimane, nove su 35 (26%) e quattro su 20 (20%) avevano prescritto durate di trattamento fino a 20 mesi per Bdq e Dlm, rispettivamente.

I medici che hanno usato Bdq avevano precedentemente trattato un numero limitato di pazienti con questo farmaco (mediana: quattro pazienti (intervallo interquartile (IQR) 2-25)). Su un totale di 1044 pazienti trattati con Bdq, questo farmaco ha dovuto essere interrotto in otto casi dopo il prolungamento del QT (0,77% (95% IC 0,04–1,57)). È stato riportato un evento cardiaco (0,10% (IC 95% 0,01–0.,63)) in un paziente diabetico di 55 anni della Somalia, trattato per MDR-TB linfonodale, che ha sviluppato un blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado associato al prolungamento dell’intervallo QT (QTcF=460 ms) mentre riceveva moxifloxacina, clofazimina, cicloserina, Bdq, etambutolo e protionamide. Il prolungamento del QT è stato registrato in associazione a un sovradosaggio di Bdq durante la fase di continuazione del trattamento, in cui il paziente ha assunto 600 mg di Bdq al giorno per 5 giorni, invece di 200 mg tre volte alla settimana, a causa di un fraintendimento della prescrizione., Il paziente è stato ricoverato in ospedale e, dopo 3 settimane, il suo QTcF si è normalizzato e ha continuato Bdq fino alla fine del trattamento.

Complessivamente, 220 pazienti sono stati trattati con Dlm, con ogni medico che ha visto una mediana di due pazienti (IQR 1-13). La Dlm è stata interrotta in un caso dopo il prolungamento del QT (0,45% (95% IC 0,02–2,89)) ed è stato riportato un evento cardiaco significativo (0,45% (95% IC 0,02–2,89)) in una paziente di 23 anni della Georgia., Il paziente, trattato per MDR-TB polmonare con Dlm, linezolid, clofazimina, capreomicina, cicloserina e pirazinamide, e in trattamento con metoprololo, ha manifestato più episodi di ipopotassiemia e concomitante prolungamento del QT (QTcF >500 ms) con palpitazioni transitorie e dispnea ma nessuna evidenza di alterazioni dell’ECG, che si sono risolte dopo un’interruzione temporanea del trattamento.,

Nel complesso, l’uso dei nuovi farmaci in associazione con altri farmaci che prolungano il QT era comune (26 su 35 (75%) con Bdq e 18 su 20 (90%) con Dlm), con 10 su 35 (29%) e 9 su 20 (45%) medici che riferivano l’uso di Bdq e Dlm con due o più farmaci che prolungano il QT. In particolare, 14 medici su 61 (24%) hanno utilizzato la combinazione Bdq–Dlm in trattamento concomitante e 11 su 61 (19%) l’hanno utilizzata in sequenza, per un totale di 38 pazienti esposti a entrambi i farmaci.,

Il monitoraggio del QT durante il trattamento con MDR-TB viene comunemente eseguito in Europa, sebbene la frequenza dei test ECG e la gestione del prolungamento del QT vari sostanzialmente tra centri e paesi. L’esperienza con nuovi farmaci sembra ancora essere limitata, specialmente per Dlm. Sebbene la maggior parte dei partecipanti abbia riportato l’uso dei nuovi farmaci in associazione con altri agenti che prolungano il QT, Bdq e Dlm sono stati fermati solo in alcuni casi a causa del prolungamento del QT. Sono stati riportati pochi eventi avversi cardiaci clinicamente rilevanti e nessun caso fatale., Questi risultati supportano i risultati pubblicati e i dati recenti di uno studio clinico di fase III che testava Dlm rispetto a un placebo . Inoltre, una percentuale rilevante di medici ha utilizzato i nuovi farmaci per il trattamento per più di 6 mesi e in combinazione con agenti che prolungano l’intervallo QT . Le limitazioni di questo studio includono la raccolta di dati retrospettivi, l’analisi di dati aggregati, la copertura incompleta della regione Europa dell’OMS con una sovrarappresentazione dell’Europa occidentale, pregiudizi legati a indagini che possono portare a sottovalutare il numero di eventi e l’assenza di morte improvvisa nel questionario.,

In conclusione, il monitoraggio dell’intervallo QTc viene regolarmente eseguito dai medici che trattano pazienti con Bdq e / o Dlm nella regione OMS Europa. La frequenza degli eventi cardiaci clinicamente rilevanti associati all’uso di questi farmaci è bassa. Tra i 1044 pazienti trattati con Bdq e i 220 pazienti trattati con Dlm come parte di un regime di trattamento MDR-TB, non è stato osservato un singolo caso di evento cardiaco fatale.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal” > Ricevuto il 17 marzo 2018., i xmlns: hwp=”http://schema.highwire.org/Journal ” > Accettato il 26 maggio 2018.

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