Il protocollo di studio di REGATA si basa sulla precedente versione di prova “Ibuprofene rispetto fosfomicina per la semplice infezione delle vie urinarie nelle donne: randomised controlled trial” (ICUTI) .,
Study design
REGATTA è uno studio comparativo di efficacia in doppio cieco, randomizzato e controllato con controllo attivo e gruppi paralleli che confrontano il trattamento iniziale a base di erbe di UTI non complicata con terapia antibiotica immediata.
Obiettivi dello studio
Endpoint co-primari
Due endpoint co-primari sono: 1) numero di cicli di antibiotici giorno 0-28 e 2) carico dei sintomi (AUC) giorno 0-7, definito come una somma ponderata dei punteggi totali giornalieri dei sintomi, misurata come l’area sotto la curva (AUC) del punteggio totale dei sintomi., Il risultato dello studio è considerato positivo se è dimostrata la superiorità del trattamento iniziale con UU con riferimento al numero di outcome co-primario di cicli antibiotici e la non inferiorità del trattamento iniziale con UU con riferimento al carico dei sintomi dell’outcome co-primario. Assumiamo la non inferiorità se il carico dei sintomi sotto UU è aumentato di meno del 25% rispetto al controllo attivo., dopo un primo sintomo di risoluzione, il numero di pazienti con sintomi di risoluzione il giorno 4 e 7, la media giornaliera sintomo somma punteggi giorno 0-7, l’onere del sintomo (AUC) per i singoli sintomi (disuria, urgenza, frequenza, dolore addominale inferiore) giorno 0-7, l’onere del sintomo (AUC) al giorno 0-7 dei pazienti con positivo e pazienti con urine negative cultura, attività di svalutazione da UTI sintomi giorni 0-7 (AUC), l’utilizzo di analgesici (defined daily dose, DDD) giorno 0-7, il numero di pazienti che assumono antidolorifici, l’uso di antibiotici (DDD) giorno 0-28, numero di UTI le visite correlate giorno 0-28, il numero di giorni di UTI relative al congedo per malattia giorno 0-28.,
Con riferimento alla sicurezza: numero di pazienti con temperatura > 38 °C di giorno 0-7, il numero di pazienti con peggioramento dei sintomi, il numero di pazienti con prolungata sintomi (> 7 giorni dopo l’inclusione), episodi di pielonefrite giorno 0-28, secondo il general practitioner (GP) la diagnosi, il numero di AE e SAE dal sistema organo classe giorno 0-28, percentuale di pazienti con almeno 1 AE 2 AE. Tutti i pazienti saranno seguiti fino alla risoluzione dei sintomi. La risoluzione dei sintomi è definita come max. Un punto di punteggio su ogni scala dei sintomi.,
Dimensione del campione
La dimostrazione di non inferiorità per quanto riguarda il carico dei sintomi dell’endpoint co-primario determina la dimensione del campione. Sulla base dei dati dello studio ICUTI, si è ipotizzato che il coefficiente di variazione del carico dei sintomi sarà del 70%. Con questo coefficiente di variazione la dimensione del campione richiesta per dimostrare la non inferiorità come definito sopra a un livello di significatività unilaterale del 2,5% con una potenza del 90% sarà di 170 pazienti per gruppo, cioè Trecentoquaranta pazienti in totale non danno alcuna differenza nel carico dei sintomi tra i gruppi., Un test di Wilcoxon rank sum che confronta i due gruppi di trattamento per quanto riguarda il numero endpoint co-primario di cicli di antibiotici ha una potenza di almeno il 90% data la dimensione del campione di 170 pazienti per gruppo e una probabilità di almeno il 61% che un paziente nel gruppo di intervento prende meno cicli di antibiotici rispetto a un paziente nel gruppo di controllo. Questa è un’ipotesi conservativa in quanto questa probabilità è stata stimata superiore all ‘ 80% dai dati dello studio ICUTI . Regolando per un tasso di abbandono del 20%, 430 pazienti devono essere randomizzati., Le dimensioni del campione sono state calcolate utilizzando nQuery Advisor® Versione 7.0.
Popolazione sperimentale
Impostazione e reclutamento
Le pratiche generali in Germania (Bassa Sassonia, Assia, Nord-Reno Westfalia, Turingia e Brema) parteciperanno allo studio e recluteranno 430 pazienti durante un periodo di reclutamento di 16 mesi. I centri di studio accademici di Gottinga e Hannover forniranno un supporto strutturato per ottimizzare il reclutamento dei pazienti con newsletter, telefonate e incentivi.,
All’inizio e durante lo studio sono previste visite di monitoraggio in loco per la verifica dei dati di origine e per garantire procedure e documentazione corrette.
Criteri di inclusione ed esclusione
Le donne tra i 18 e i 75 anni con sospetta UTI che presentino alla medicina generale almeno due dei seguenti sintomi: disuria, urgenza, frequenza e dolore addominale inferiore saranno richieste per la partecipazione, valutate per l’ammissibilità e incluse dopo il consenso informato scritto.
I criteri di esclusione chiave comprendono qualsiasi segno di UTI complicata (cioè, temperatura > 38 °C, lonza di tenerezza), tutte le condizioni che possono portare a infezioni complicate (es. malattie renali, i pazienti con catetere urinario), la gravidanza o l’allattamento al seno, la corrente di auto-medicazione con UU preparativi, l’uso di antibiotici negli ultimi 7 giorni, UTI precedente nelle ultime 2 settimane, storia di pielonefrite, controindicazioni per la sperimentazione di farmaci, gravi malattie (es. infezione grave, sclerosi multipla), l’incapacità di comprendere informazioni sulla versione di prova, e attuale partecipazione in un altro studio clinico.,
Farmaco di prova e interventi
UU è un estratto secco (rapporto estratto secco 2,5-4,5:1), acqua solvente di estrazione, contenente il 20-28% di derivati idrochinonici calcolati come arbutina anidra (spettrofotometria). Il dosaggio per UU sarà 3 × 2 105 mg arbutin per 5-6 giorni fino a quando tutte le compresse sono state completate. Questo darà un totale giornaliero di 630 mg di arbutina, che è inferiore alla dose massima di 840 mg come raccomandato dall’Agenzia europea dei medicinali (EM)., Haupt Pharma Wülfing GmbH, membro del Gruppo Aenova, è incaricata della produzione delle compresse UU (Arctuvan®) e del reimballaggio delle compresse in nuovi blister. Sei compresse saranno confezionate in un blister e 5 blister saranno confezionati in una scatola. Le bolle saranno etichettate dalla Farmacia ospedaliera dell’Ospedale universitario di Schleswig-Holstein (UKSH) che preparerà il farmaco come prodotto di sperimentazione clinica. La durata di conservazione è di 3 anni.,
Dopo il consenso informato scritto, i pazienti ricevono una terapia antibiotica con fosfomicina 1 × 3 g o un trattamento iniziale con compresse di UU (3 × 2 105 mg di arbutina) per 5 giorni. In caso di sintomi persistenti o in peggioramento, a discrezione del medico di famiglia può essere iniziato un trattamento antibiotico specifico in linea con i risultati della coltura urinaria. Poiché la fosfomicina è disponibile solo per via orale sotto forma di granuli, è previsto un doppio disegno fittizio., Il gruppo di intervento assume bustine di granuli placebo una volta addizionate alle compresse di UU (3 × 2 105 mg di arbutina) mentre il gruppo di controllo assume compresse placebo 3 × 2 per 5 giorni in aggiunta alla fosfomicina. I pazienti saranno istruiti a prendere preesistenti farmaci concomitanti come al solito. La co-medicazione così come eventuali analgesici o altri farmaci aggiuntivi saranno documentati nel modulo di relazione elettronica del caso (eCRF).
La randomizzazione verrà eseguita a livello di paziente. Le unità di droga saranno etichettate con numeri di codice da un elenco casuale generato dal computer., Al momento dell’inclusione, i pazienti ricevono un’unità di droga e il numero di codice dell’unità di droga verrà assegnato al paziente.
Procedure di sperimentazione clinica
All’inclusione (giorno 0), i pazienti compilano un questionario sui sintomi dopo il consenso informato. Inoltre, i pazienti forniscono un campione di urina per astina di livello, cultura e test di gravidanza, e la temperatura corporea sarà presa nell’orecchio o per via orale. GPS consegnare l’unità di droga e raccomandare ai pazienti di visitare di nuovo se i sintomi persistono o peggiorano o se si verifica la febbre., Se i pazienti ritornano la terapia sarà cambiata a discrezione del GP e secondo la linea guida UTI tedesca, i risultati dei test microbiologici saranno disponibili dopo 4-5 giorni. I campioni di urina nativi saranno conservati in frigorifero max. 24 h fino al ritiro in laboratorio. Tutte le colture di urina saranno eseguite in un laboratorio centrale.
Raccolta e gestione dei dati
La timeline dei partecipanti in REGATA con le informazioni sul programma di iscrizione, interventi, valutazioni e visite è fornita nella Tabella 1.,
Inclusione: Questionario sui sintomi
I pazienti completeranno un questionario sui sintomi che è stato utilizzato in precedenti studi UTI ma non è stato ancora convalidato . Saranno documentati la durata e la gravità dei sintomi e la compromissione dell’attività. La valutazione dei sintomi coprirà i sintomi disuria, urgenza, frequenza e dolore addominale inferiore, ciascuno segnato da 0 (nessuno) a 4 (molto forte)., La compromissione dell’attività correlata all’UTI copre la compromissione di ogni singolo sintomo (vedi sopra), con punteggio da 0 (nessuno) a 4 (molto forte) . I dati saranno trasferiti al web-based eCRF da parte del personale di pratica.
Follow-up
Ai pazienti verrà chiesto di registrare la gravità giornaliera dei sintomi e la compromissione dell’attività nel diario del paziente per almeno 7 giorni. Inoltre, l’assunzione di antidolorifici e qualsiasi trattamento antibiotico tra il giorno 0-7 saranno documentati. I diari saranno rispediti dai pazienti alla medicina generale., Ci sarà una documentazione di follow-up il giorno 28, dove i pazienti completeranno l’indagine di follow-up tra cui assunzione di antibiotici, recidive e UTI ricorrenti, AEs/SAEs, consultazioni relative all’UTI e giorni di congedo per malattia. Gli infermieri dello studio trasferiranno questi dati all’eCRF basato sul web.
Analisi e reporting statistici
L’analisi primaria si baserà sui risultati di due test statistici corrispondenti a due endpoint co-primari., Il primo test sarà sulle seguenti due ipotesi H0 (H1): Il tasso di cicli antibiotici per paziente nell’intervallo 0-28 giorni nel gruppo UU è maggiore o uguale (inferiore) rispetto al tasso nel gruppo fosfomicina. Il secondo test sarà sulle seguenti due ipotesi: H0 (H1): Il carico dei sintomi nell’intervallo 0-7 giorni nel gruppo UU è maggiore o uguale (inferiore) al 125% del carico dei sintomi corrispondente nel gruppo fosfomicina. Poiché entrambi i criteri devono essere soddisfatti perché lo studio sia positivo, entrambe le ipotesi sono testate a un livello unilaterale di 2.,il 5% e il tasso di errore complessivo di tipo I saranno comunque controllati al livello unilaterale del 2,5% (metodo intersezione-unione).
Il numero di cicli di antibiotici nell’intervallo 0-28 giorni verrà confrontato tra i gruppi di trattamento utilizzando un test di Wilcoxon rank sum. L’effetto del trattamento sarà riportato in termini di cosiddetto effetto relativo (o anche indice probabilistico) con intervallo di confidenza del 95%., Come analisi di supporto, il numero di cicli di antibiotici sarà modellato utilizzando modelli parametrici adatti come regressioni binomiali negative con gruppo di trattamento e centro di studio come fattori e punteggio dei sintomi di base come covariata.
Verrà eseguita un’analisi della covarianza (ANCOVA) del carico dei sintomi di log con il gruppo di trattamento come fattore e la somma dei segni di log di day-0 (inclusione) come covariata. Da questo modello, un intervallo di confidenza bilaterale del 95% per il rapporto tra il carico totale dei sintomi previsto per l’uso di antibiotici condizionali vs., l’uso immediato sarà derivato e confrontato con il margine di non inferiorità del 125%.
Gli endpoint secondari saranno esplorati utilizzando modelli di regressione appropriati per il tipo di scala, senza regolazione per la molteplicità.
Sicurezza del paziente
Al momento dell’inclusione, i pazienti saranno avvisati di consultare il proprio GPS in qualsiasi momento in caso di sintomi in corso o in peggioramento. In questo caso, una terapia antibiotica specifica può essere fornita non appena è disponibile il resistogramma della coltura urinaria presa al momento dell’inclusione. Gli eventi avversi (AE) che portano alla consultazione saranno documentati nell’eCRF dal GP., AE grave (SAE) dovrà essere segnalato via fax entro 24 h dopo essere venuto a conoscenza di esso. Sarà istituito un Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) per valutare regolarmente i rischi per la sicurezza sulla base dei dati relativi alla sicurezza. In caso di insorgenza cumulativa di SAE o pielonefrite, il DSMB deciderà se continuare o interrompere lo studio.
Considerazioni etiche
L’approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato etico indipendente del Centro medico universitario di Göttingen (n.16/11/16)., Lo studio sarà condotto secondo i principi della Buona pratica Clinica (GCP). Il foglio informativo del paziente è stato sviluppato secondo gli standard attuali del comitato etico. Al momento dell’inclusione, il GPS garantisce informazioni orali complete su rischi, benefici e procedure di studio e accetta il consenso informato dei pazienti. I pazienti dichiarano il loro consenso alla divulgazione di dati pseudonimizzati in base alle attuali normative sulla protezione dei dati. Tutti i dati relativi al paziente saranno trattati in modo confidenziale. I pazienti possono ritirare il loro consenso per lo studio in qualsiasi momento.,
Questo studio è eticamente giustificabile poiché il danno è improbabile a causa della buona prognosi della condizione e dell’uso di medicinali noti e autorizzati per un periodo di soli 5 giorni. Inoltre, i pazienti saranno informati che se i loro sintomi persistono o si ripresentano possono tornare alla pratica in qualsiasi momento e che, se necessario, può essere iniziato un trattamento antibiotico specifico.
Il beneficio per gli individui comprende il salvataggio dei pazienti da un trattamento antibiotico non necessario e da possibili effetti collaterali antibiotici., In generale, la riduzione delle prescrizioni antibiotiche non necessarie aiuta a ridurre lo sviluppo della resistenza.
Coinvolgimento del paziente
Utilizziamo diversi approcci per includere le prospettive dei pazienti nella progettazione e conduzione di questo studio.
Scheda paziente
Una scheda paziente che coinvolge 10 pazienti con UTI precedente accompagnerà tutte le procedure dello studio, alcuni membri del consiglio hanno già partecipato al precedente studio su UTI . Il consiglio dei pazienti si riunisce regolarmente ed è coinvolto nella discussione sui documenti e sul materiale di studio., Essi contribuiranno anche le loro prospettive per assistere il reclutamento dei pazienti, discutere i risultati e sostenere l’attuazione dei risultati.
Coinvolgimento dei rappresentanti dei pazienti
Il rappresentante dei pazienti coinvolto nell’aggiornamento della linea guida tedesca sull’UTI , ha approvato lo studio REGATTA, il suo design, gli endpoint e gli aspetti relativi al paziente. Non sono state richieste ulteriori modifiche al protocollo.
Esperienze precedenti
I pazienti del precedente studio ICUTI sono stati intervistati dopo la partecipazione allo studio ., Hanno sottolineato l’importanza di sentirsi “al sicuro” nello studio per quanto riguarda l’affidabile sollievo dai sintomi. Questi risultati sono stati considerati nella pianificazione della REGATA. Di conseguenza, non abbiamo un braccio placebo ma rimaniamo con un design a due trattamenti attivi. Inoltre, come i pazienti hanno apprezzato in ICUTI, il GPS raccomanderà la consultazione in caso di sintomi persistenti.
Il concetto di ritardare la terapia antibiotica è supportato da diversi studi internazionali ., In uno studio di coorte olandese, ad esempio, un terzo delle donne con sospetta UTI era disposto a ritardare la terapia antibiotica, anche se in questo studio non è stata fornita alcuna terapia alternativa oltre all’attesa vigile.
Registrazione
Questo studio è registrato presso clinical trials.gov (NCT03151603) con l’acronimo REGATTA.
