La sindrome da disfunzioni mitocondriali multiple può essere causata da mutazioni nel gene NFU1 o BOLA3. Le proteine prodotte da ciascuno di questi geni sembrano essere coinvolte nella formazione di molecole chiamate cluster ferro-zolfo (Fe-S) o nell’attaccamento di questi cluster ad altre proteine. Alcune proteine richiedono l’attaccamento dei cluster Fe-S per funzionare correttamente.
Le proteine NFU-1 e BOLA3 svolgono un ruolo importante nei mitocondri., In queste strutture, diverse proteine eseguono una serie di passaggi chimici 
per convertire l’energia nel cibo in una forma che le cellule possono utilizzare. Molte delle proteine coinvolte in questi passaggi richiedono cluster Fe-S per funzionare, compresi complessi proteici chiamati complesso I, complesso II e complesso III.,
I cluster Fe-S sono necessari anche per far funzionare un’altra proteina mitocondriale; questa proteina è coinvolta nella modifica di proteine aggiuntive che aiutano nella produzione di energia nei mitocondri, tra cui il complesso piruvato deidrogenasi e il complesso alfa-chetoglutarato deidrogenasi (noto anche come complesso ossoglutarato deidrogenasi). Questa modifica è anche fondamentale per la funzione del sistema di scissione della glicina, un insieme di proteine che scompone un blocco di proteine (aminoacido) chiamato glicina quando i livelli diventano troppo alti.,
Mutazioni nel gene NFU1 o BOLA3 riducono o eliminano la produzione della rispettiva proteina, che compromette la formazione di cluster Fe-S. Di conseguenza, le proteine influenzate dalla presenza di cluster Fe-S, compresi quelli coinvolti nella produzione di energia e nella disgregazione della glicina, non possono funzionare normalmente. La ridotta attività del complesso I, II o III, della piruvato deidrogenasi o dell’alfa-chetoglutarato deidrogenasi porta ad acidosi lattica potenzialmente fatale, encefalopatia e altri segni e sintomi della sindrome da disfunzioni mitocondriali multiple., In alcuni individui affetti, la compromissione del sistema di scissione della glicina porta ad un accumulo di glicina.
