Sintomi simili all’asma indotti dal test di sfida della metacolina: prevedono un interruttore da negativo a positivo nel risultato del test?- case report

Introduzione

Il methacholine challenge test (MCT) è indicato principalmente per aiutare a determinare se i sintomi respiratori attuali possono essere dovuti all’asma o meno (1,2)., Un test positivo è generalmente definito come la concentrazione provocatoria (o la dose) di metacolina che causa una diminuzione del 20% del volume espiratorio forzato in un secondo (PC20FEV1) senza considerare i sintomi che possono verificarsi durante il test, come dispnea, tosse, costrizione toracica e respiro sibilante (2). In una popolazione di adulti con sospetta asma, abbiamo precedentemente scoperto che il 38% (16/42) dei non responder di metacolina ha manifestato sintomi simili all’asma durante il test (3)., Utilizzando una misura continua della reattività-la pendenza concentrazione-risposta della metacolina (MCRS)—abbiamo scoperto che questi cosiddetti “non-responder sintomatici” (SNRs) avevano aumentato la reattività delle vie aeree al di sotto della soglia del 20% di caduta del FEV1 (3). Abbiamo ipotizzato che questa sottile anomalia di reattività, che è al di là della portata del PC20FEV1, potrebbe essere un fattore di rischio per l’iperresponsività delle vie aeree (AHR) (e asma) in una fase successiva., In attesa di studi di follow-up a lungo termine necessari per testare questa possibilità, qui riportiamo 2 dei 16 SNRS della nostra serie originale, che hanno subito un secondo MCT due mesi dopo il primo. In entrambi i pazienti, il risultato del test è passato da negativo-un risultato che dovrebbe escludere l’asma—a positivo—un risultato che supporta la diagnosi di asma-riproducendo i sintomi che giustificano il rinvio in entrambe le occasioni.

Metodi

Tutti i metodi sono stati descritti in dettaglio in precedenza (3). In breve, l’MCT è stato eseguito utilizzando il protocollo di respirazione mareale di 2 minuti (1,2)., La spirometria ha seguito le raccomandazioni ATS (4). I sintomi durante la MCT sono stati valutati categoricamente (sì/no) al basale e immediatamente dopo ogni inalazione di metacolina utilizzando il questionario ATS (2). I suoni di respiro sibilante sono stati valutati mediante auscultazione tracheale (5). Infine, l’MCR è stato calcolato utilizzando un modello misto tenendo conto di tutti i punti della curva (3).

Presentazione del caso

Caso #1

Un maschio di 19 anni è stato indirizzato dal suo fornitore di cure al nostro laboratorio per MCT a causa di episodi di dispnea, tosse e respiro sibilante., Era un non fumatore con una storia negativa di allergie o asma familiare. Ha riportato una storia personale di asma infantile non confermata trattata dal medico di famiglia con salbutamolo prn. I sintomi rimesso quasi completamente durante l’adolescenza, solo per riapparire al suo luogo di lavoro, è considerato “molto polveroso”che portano l’aggiunta (dal medico di famiglia) di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) (fluticasone propionate 250 mcg 2× al giorno) per il regime terapeutico

MCT #1

al Momento dell’arrivo, il paziente era asintomatico senza sibili sentito l’auscultazione., L’inalazione dei primi aerosol di metacolina non ha provocato né sintomi né cambiamenti nel FEV1. L’inalazione della concentrazione di 0,125 mg/ml di metacolina ha provocato dispnea, accompagnata da un calo dell ‘ 1,9% del FEV1 rispetto al basale. La dispnea si è intensificata in seguito a successive inalazioni di metacolina fino alla fine del challenge. Il soggetto considerava i sintomi simili a quelli che sentiva in precedenza. Alla fine del test, il FEV1 era sceso del 17,3%. Dopo l’inalazione di salbutamolo, i sintomi sono diminuiti e il FEV1 è tornato al valore basale.,

MCRS

La MCRS del soggetto (curva rossa) era qualitativamente più ripida di quella di un controllo sano preso per il confronto (curva verde) (Figura 1). Da notare, le MCR del soggetto hanno iniziato a deviare da quella del soggetto di controllo una concentrazione di metacolina prima dell’inizio della dispnea, che è persistita fino alla fine del test.

Figura 1 Relazione tra aspetto dei sintomi e reattività delle vie aeree nel paziente #1. MCT#1: l’MCRS (curva rossa) tende ad essere orizzontale durante l’inalazione delle prime concentrazioni di metacolina., Alla terza concentrazione, coincidente con l’inizio della dispnea (D), la curva diventa molto più ripida di quella di un soggetto di controllo asintomatico giovane e sano (curva verde), in presenza di una caduta sotto-soglia (cioè, <20%) in FEV1 alla fine del test. MCT#2: La MCRS (curva blu) è molto più ripida rispetto alla MCT#1 di nuovo in coincidenza con l’insorgenza dei sintomi di tosse (C) e dispnea (D). FEV1, volume espiratorio forzato in un secondo; MCRS, pendenza concentrazione-risposta della metacolina; MCT, test di sfida della metacolina.,

MCT #2

I sintomi della vita quotidiana persistevano così sette settimane dopo il paziente è stato indirizzato per ripetere MCT. Al basale, era asintomatico con auscultazione normale. Inizialmente, l’inalazione di metacolina non ha suscitato sintomi o cambiamenti nel FEV1. In seguito all’inalazione della concentrazione di metacolina di 0,125 mg/mL, tuttavia, si sono sviluppati dispnea e tosse, mentre il FEV1 è diminuito del 4% rispetto al basale. Successivamente, questi sintomi persistevano e si intensificavano, mentre il FEV1 diminuiva del 24% rispetto al basale dopo l’inalazione dell ‘ 1.,concentrazione di metacolina 0 mg / mL, provocando la fine del test. Ancora una volta, il paziente ha considerato i sintomi simili a quelli che ha sentito in precedenza. In accordo con la marcata caduta del FEV1, la MCR (curva blu) era qualitativamente molto più ripida di quella osservata a MCT#1 (curva rossa) (Figura 1). Dopo la somministrazione del broncodilatatore, i sintomi sono scomparsi del tutto, mentre il FEV1 è tornato al valore basale.,

Caso # 2

Un maschio di 18 anni è stato indirizzato al nostro laboratorio per MCT a causa di episodi di dispnea e respiro sibilante, innescati sia dall’esposizione alla polvere che dallo sforzo fisico. I sintomi si manifestavano dall’infanzia fino all’età di 12 anni, quando scomparvero del tutto. Il medico di famiglia ha diagnosticato l’asma – non confermata dalla dimostrazione di ostruzione del flusso d’aria reversibile e prescritto salbutamolo prn. Il paziente ha riportato un ricovero in ospedale per respiro sibilante da bambino., Una sigaretta non fumatore, ha ammesso di fumare la pipa dell’acqua di tanto in tanto, ma ha abbandonato questa abitudine in quanto la recrudescenza dei sintomi respiratori.

MCT #1

La spirometria basale e l’auscultazione erano normali. L’inalazione della concentrazione di metacolina da 0,125 mg/mL ha provocato dispnea seguita successivamente da due fasi di sfida con respiro sibilante durante l’auscultazione. I sintomi si sono accentuati e persistiti fino all’inalazione dell’ultima concentrazione di metacolina; tuttavia, a quel punto, il FEV1 concomitante era sceso solo del 3,7% al di sotto del basale., Riconobbe i sintomi come simili a quelli della vita quotidiana. Dopo inalazione broncodilatatrice, i sintomi sono scomparsi e il FEV1 è aumentato di 90 ml al di sopra del valore basale.

MCRS

L’MCRS (curva rossa) ha coinciso con quello del controllo sano (curva verde) dall’inizio della sfida fino all’inalazione della concentrazione di metacolina di 2,0 mg / ml (Figura 2). A quel punto, la curva del soggetto è diventata qualitativamente più ripida di quella del controllo sano, in coincidenza con l’inizio della dispnea e dei suoni di respiro sibilante.,

Figura 2 Relazione tra aspetto dei sintomi e reattività delle vie aeree nel paziente #2. MCT#1: la MCRS (curva rossa) rimane relativamente orizzontale fino alla concentrazione di metacolina 2.0 mg/mL, quando diventa molto più ripida, indicando una maggiore reattività alla soglia inferiore (cioè, <20%) caduta in FEV1 rispetto a quella del soggetto di controllo giovane e sano (curva verde)., Da notare, l’aumento della pendenza del MCR ha coinciso con l’inizio della dispnea e si è accentuato con la comparsa di respiro sibilante (a concentrazione di metacolina di 4,0 mg/mL). MCT#2: la pendenza del MCRS (curva blu) era molto più prominente rispetto a MCT#1, con il FEV1 che diminuiva costantemente dopo l’inizio del respiro sibilante (Wh) a seguito dell’inalazione della concentrazione di metacolina 0.125 mg/mL. FEV1, volume espiratorio forzato in un secondo; MCRS, pendenza concentrazione-risposta della metacolina; MCT, test di sfida della metacolina.,

MCT #2

Mentre la sua condizione persisteva, nove settimane dopo è stata eseguita una ripetizione MCT. Il suo unico farmaco era salbutamol prn. La spirometria basale e l’auscultazione erano normali. I sibili-rilevati dall’auscultazione ma inosservati dal paziente-sono stati percepiti immediatamente dopo l’inalazione della concentrazione di metacolina 0,125 mg/mL; contemporaneamente il FEV1 è diminuito del 2,8% al di sotto del basale. Le successive inalazioni di metacolina hanno intensificato la dispnea mentre il respiro sibilante è diventato udibile attraverso la stanza. Il paziente considerava i sintomi simili a quelli della vita quotidiana., In seguito all’inalazione dell’ultima concentrazione di metacolina, il FEV1 era inferiore del 19% al basale (arrotondato al 20%). Dopo l’inalazione del broncodilatatore, i sintomi sono diminuiti, i sibili sono scomparsi e la spirometria è tornata alla normalità.

MCRS

Come mostrato nella Figura 2, la curva MCRS del soggetto si è allontanata molto presto da quella del controllo sano, dopo l’inalazione della concentrazione di metacolina 0,125 mg / ml. Ciò ha coinciso con l’inizio dei sibili, che persistevano fino alla fine del test. La tabella 1 riassume i dati relativi alla MCT dei due pazienti.,

Tabella 1 Parametri correlati al test di provocazione della metacolina in due pazienti con sospetta asma
Tabella completa

Discussione

L’utilità del MCT per aiutare nella diagnosi dell’asma dipende sia dal risultato del test che dalla probabilità pre-test (PTP) di asma. Sulla base della storia clinica, il PTP dei nostri pazienti è stato considerato nell’intervallo ottimale di efficienza del MCT (cioè 30-70%, per i valori di cut-off PC20 8-16 mg/mL) (1, 2).,

Nei nostri pazienti, l’inalazione di metacolina riproduceva i sintomi della vita quotidiana in due occasioni, a due mesi di distanza. In modo coerente, i sintomi sono iniziati a livelli trascurabili di diminuzione del FEV1 e sono persistiti per tutta la sfida, indipendentemente dal risultato del test. Questa scoperta suggerisce che i sintomi indotti da metacolina possono verificarsi in una gamma di livelli di caduta in FEV1 e non solo quando viene raggiunta la soglia di caduta del 20%., Questa interpretazione è in linea con gli studi che mostrano un continuo aumento del rischio di sintomi asmatici con aumento della reattività sia al di sopra che al di sotto della soglia di AHR (cioè, calo del 20% del FEV1) (6,7). Per inciso, vi sono prove che meccanismi non ostruttivi come l’iperinflazione dinamica e la stimolazione dei recettori irritanti vagali potrebbero produrre sintomi di tosse, dispnea e costrizione toracica (8-10)., Per quanto riguarda i sibili, sebbene la loro generazione richieda sempre una limitazione del flusso d’aria, ciò si verifica a livello locale nelle vie aeree in modo che possano coesistere con pochi o nessun cambiamento nel FEV1 (5).

Diversi fattori potrebbero spiegare l’interruttore nello stato di reattività dei nostri pazienti. Ad esempio, MCT#2 avrebbe potuto diventare positivo a causa di una diminuzione del calibro delle vie aeree di base rispetto a MCT#1; tuttavia, la Tabella 1 mostra che questo non era il caso. Una seconda possibilità è che il MCT#1 era falsamente negativo in entrambi i pazienti., In effetti, vi sono prove che il FEV1 è un rivelatore meno sensibile delle variazioni del calibro delle vie aeree rispetto agli indici di pervietà delle vie aeree ottenuti durante la respirazione silenziosa come la conduttanza specifica (SGaw) o i parametri di oscillazione forzata (11,12). Inoltre, in teoria, l’esposizione alla metacolina durante il primo test di provocazione avrebbe potuto indurre una maggiore risposta bronchiale durante il secondo test. In effetti, un recente studio su suinetti neonatali ha dimostrato che una singola precedente esposizione alla metacolina ha indotto AHR e infiammazione a basso livello durante una successiva sfida alla metacolina, due giorni dopo (13)., Tuttavia, anche se non può essere escluso con certezza, questo meccanismo non può spiegare i sintomi simili all’asma sperimentati dai nostri pazienti prima del primo MCT, che ha motivato il rinvio per MCT. Una possibilità finale, più attraente, è l’effetto dell’infiammazione delle vie aeree sulla componente variabile dell’AHR, come visto negli asmatici a seguito di esposizione ad allergeni ad alte dosi singole, esposizione ad allergeni a basse dosi ripetute o anche spontaneamente (14,15)., Questa potrebbe essere la spiegazione se, ad esempio, i nostri pazienti fossero veri asmatici fin dall’infanzia, la cui asma—rimessa nell’adolescenza—è stata “risvegliata” dall’esposizione alla polvere. In questo scenario, il perseguimento tra i due MCT di questa esposizione potrebbe aver causato fluttuazioni nell’estensione dell’infiammazione sottostante, aumentando l’AHR già presente e, in definitiva, portando all’interruttore da negativo a positivo di MCT (14,15). Due tipi di studi supportano la plausibilità di questo meccanismo., Il primo ha mostrato che una grande percentuale di non responder di metacolina che ha riportato sintomi simili all’asma ha sviluppato asma evidente per un periodo di 3 anni (16). Il secondo ha mostrato un netto miglioramento dei sintomi e la scomparsa del respiro sibilante nei pazienti non responder di metacolina trattati con alte dosi di fluticasone (17).

L’etichettatura di un soggetto “metacolina non-responder” ha implicazioni cliniche. In primo luogo, poiché il valore predittivo negativo dell’MCT è maggiore del suo valore predittivo positivo, si ritiene che un test negativo escluda virtualmente l’asma (1,2)., In secondo luogo, un test negativo in pazienti con sintomi respiratori in corso è un’indicazione per l’implementazione di un lungo e spesso costoso work-up per altre sindromi simili all’asma (ad esempio, sindrome da iperventilazione, bronchite eosinofila non asmatica, disfunzione delle corde vocali…). A questo proposito, i nostri casi ci insegnano due lezioni. In primo luogo, mettere tutti i non-responder di metacolina nella stessa borsa potrebbe essere fuorviante e persino dannoso per i pazienti., In secondo luogo, i non-responder della metacolina che sperimentano sintomi simili all’asma durante il test della metacolina-specialmente se tali sintomi sono simili a quelli che motivano il test—potrebbero rappresentare un fenotipo specifico a rischio per lo sviluppo di AHR palese (e asma) in una fase successiva. Sono necessari studi di follow-up a lungo termine per testare questa possibilità.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano la signora Ahouva Tesama per la sua assistenza tecnica nell’esecuzione dei test methacholine challenge.

Nota a piè di pagina

Conflitti di interesse: Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.,

Consenso informato: il consenso informato scritto è stato ottenuto dai pazienti per la pubblicazione di questo caso clinico.

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