Trombocitemia essenziale

Tabella I.,

Avvertenze per l’interpretazione di questi test molecolari sono:

• Sono in grado di rilevare le mutazioni di JAK2 solo in specifiche esoni testato, mentre le mutazioni o polimorfismi in altri luoghi non verrà rilevato

• i risultati Falsi negativi si verificano quando l’allele mutante peso nel sangue periferico è al di sotto di rilevamento

– In collaborazione con la clinica e di laboratorio correlazioni, tuttavia, il rilevamento di una delle descritte mutazioni è diagnostico di una neoplasia mieloproliferativa e norme secondarie o trombocitosi reattiva.,

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di trombocitemia essenziale?

Non sono disponibili studi di imaging definitivi per la diagnosi di ET. Documentare la presenza di splenomegalia mediante imaging di solito non è necessario perché non è un risultato specifico per ET e può verificarsi in alcune cause secondarie di trombocitosi. Tuttavia, se vi è il sospetto clinico di una causa più complessa di splenomegalia, come la sindrome di Budd-Chiari o la trombosi della vena porta, l’imaging addominale può essere importante per la gestione diretta.,

Se si decide che il paziente ha trombocitemia essenziale, quali terapie si dovrebbe iniziare immediatamente?

Nei pazienti con trombocitosi secondaria (reattiva), tutti gli sforzi devono essere diretti alla diagnosi e al trattamento della causa sottostante della trombocitosi. In questi pazienti, l’alta conta piastrinica di per sé, per quanto elevata, non pone rischi e quindi non richiede un trattamento con farmaci antiaggreganti piastrinici o antiaggreganti piastrinici in questo momento. La mancanza di danno degli stati trombocitosi secondari (reattivi) può avere un’eccezione che potrebbe diventare clinicamente rilevante., Molti tumori sono associati a una trombocitosi paraneoplastica, che di solito conferisce a quel cancro una prognosi peggiore. Ci sono prove di montaggio che l’aumento del numero di piastrine in questi casi può effettivamente feed back per promuovere la crescita, invasione e metastasi di quel tumore. Se la trombocitosi paraneoplastica è clinicamente dimostrata per promuovere la crescita tumorale e la metastasi, in futuro potrebbero essere necessarie strategie anti-piastriniche e/o citoriduttive piastriniche per questo specifico tipo di trombocitosi secondaria.,

Nei pazienti con ET (o altre forme correlate di trombocitosi clonale), la prima decisione è se sia necessario o meno qualsiasi tipo di trattamento (al contrario della semplice osservazione). In coloro che hanno fattori di rischio cardiovascolari indipendenti che richiederebbero la prevenzione antipiastrinica anche in assenza di ET coesistente, deve essere usata aspirina a basse dosi.

La terapia in ET richiede l’inizio urgente solo in pazienti con ischemia cerebrovascolare, coronarica o digitale attiva., In questi casi, la riduzione rapida delle piastrine si ottiene più facilmente iniziando il trattamento con idrossiurea orale (vedere sotto). Inoltre, la terapia antipiastrinica con aspirina può essere iniziata immediatamente a meno che non vi sia una controindicazione assoluta. La feresi piastrinica viene eseguita raramente, ma è il modo più rapido (anche se transitorio) per ridurre la conta piastrinica quando necessario.,

Quando i pazienti si presentano per la prima volta con trombocitosi e manifestazioni vascolari acute o instabili, potrebbe non esserci tempo sufficiente per perseguire una serie logica di test diagnostici per determinare la causa dell’elevata conta piastrinica. In questi casi, le misure di emergenza sopra descritte possono essere avviate (a meno che non siano assolutamente controindicate) nell’ipotesi che ET sia una possibile diagnosi, fino a quando il paziente non è stabilizzato e può essere ripresa un’ulteriore valutazione.

Terapie più definitive?,

La gestione a lungo termine dei pazienti con ET deve essere dettata dalla stratificazione del rischio di complicanze trombotiche. Consenso attuale è che l ” età avanzata (maggiore di 60 anni), precedente storia di trombosi o eventi vascolari definisce ET pazienti ad “alto rischio.”Alcuni esperti aggiungerebbero alla lista dei criteri “ad alto rischio” la presenza di fattori di rischio cardiovascolare e leucocitosi coesistenti. È interessante notare che il grado di trombocitosi non è un indicatore affidabile del rischio trombotico. I pazienti” a basso rischio ” con ET non hanno nessuna di queste caratteristiche.,

I pazienti ET”a basso rischio” possono essere seguiti senza terapia, anche senza aspirina (a meno che non abbiano fattori di rischio cardiovascolare indipendenti e coesistenti). Sebbene alcuni medici raccomandino ancora una terapia di riduzione delle piastrine in pazienti ET asintomatici a” basso rischio ” con trombocitosi estrema (conta piastrinica superiore a 1.500.000 per millimetro cubo), ci sono poche prove che i benefici di questo approccio superino i potenziali rischi attribuibili al trattamento a lungo termine, specialmente nei pazienti più giovani con la malattia.,

I pazienti con ET”ad alto rischio” devono essere trattati per ridurre la conta piastrinica e mantenerla entro i limiti normali (preferibilmente meno di 400.000 per millimetro cubo). Il farmaco di prima scelta è l’idrossiurea, a partire da una dose orale da 0,5 a 1 g al giorno. La dose di idrossiurea viene successivamente aggiustata verso l’alto di 0,5 g al giorno ogni 1 o 2 settimane, con frequente monitoraggio della conta ematica per raggiungere e mantenere il livello piastrinico desiderato, senza sopprimere significativamente l’emoglobina e il numero di globuli bianchi., Oltre alla soppressione del midollo reversibile, alcuni studi hanno sollevato preoccupazione per il potenziale di idrossiurea di causare leucemia acuta dopo un uso prolungato, ma questo è contestato.

Anagrelide è una terapia di seconda linea che riduce le piastrine per i pazienti “ad alto rischio” con ET. In uno studio prospettico randomizzato, hydroxyurea più aspirina a basso dosaggio è risultato superiore ad anagrelide più aspirina a basso dosaggio, per i pazienti con ET ad alto rischio di eventi vascolari. La dose orale iniziale di anagrelide è 0,5 mg quattro volte al giorno o 1 mg due volte al giorno, con 0.,5 mg aggiustamenti di dose verso l’alto a intervalli settimanali (fino a un massimo di 10 mg al giorno) per mantenere una conta piastrinica normale.

Fino al 30% dei pazienti non può tollerare questo farmaco a causa delle sue proprietà inotropiche vasodilatatorie e positive che possono causare ritenzione di liquidi, palpitazioni, aritmie, insufficienza cardiaca e mal di testa. L’uso di questo farmaco richiede cautela nei pazienti anziani e in quelli con malattia cardiaca preesistente. Anagrelide è anche associato a fibrosi reversibile del midollo osseo.,

Un farmaco alternativo di seconda linea che è efficace nel ridurre la conta piastrinica è l’interferone alfa; il suo uso è limitato da gravi effetti collaterali che lo rendono intollerabile per circa il 20% dei pazienti. L ‘interferone alfa pegilato ha un profilo farmacocinetico e di tossicità superiore rispetto all’ interferone alfa standard; recentemente è stato riportato che è efficace nell ‘ ET (utilizzando una dose iniziale di circa 90mcg per iniezione sottocutanea settimanale)., Nelle donne con ET “ad alto rischio” che stanno considerando una gravidanza, l’ interferone alfa è il trattamento di scelta, poiché l ‘idrossiurea è teratogena e l’ anagrelide attraversa la placenta (con implicazioni per la sicurezza ancora sconosciute).

Gli inibitori orali JAK2 recentemente sviluppati sembrano avere un ruolo importante nella palliazione dei sintomi di MPNs, specialmente mielofibrosi., Ruxolitinib e altri inibitori di JAK2 nello studio sono efficaci nel ridurre l’epatosplenomegalia e nel migliorare i sintomi costituzionali nei pazienti con mielofibrosi, curiosamente indipendentemente dallo stato mutazionale di JAK2, ma a questo punto sarebbero raramente applicabili al trattamento di ET.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

Aspirina a basso dosaggio (da 75 a 325 mg al giorno) può essere somministrata opzionalmente a pazienti ET “a basso rischio”, a meno che non vi sia una storia di complicanze emorragiche significative., La terapia antipiastrinica da sola ha dimostrato di ridurre l’incidenza di trombosi venosa, in particolare nei pazienti ET “a basso rischio” positivi alla mutazione JAK2-V617F; questi individui trarrebbero quindi particolare beneficio dall’aspirina a basso dosaggio. Per i pazienti ET “ad alto rischio”, deve essere prescritta aspirina a basse dosi, insieme a uno dei farmaci che riducono le piastrine a meno che non sia controindicato. In individui resistenti all’aspirina o intolleranti, potrebbe essere usato un farmaco antipiastrinico alternativo (ad esempio, clopidogrel).,

Lo screening e il trattamento o la modifica dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, diabete, fumo, obesità, iperlipidemia) sono almeno altrettanto importanti nella gestione dei pazienti con ET, come nella popolazione generale. Il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare come gestione aggiuntiva con trattamento ET-specifico (come descritto sopra) è fondamentale per ridurre al minimo il rischio di complicanze trombotiche e vascolari in questa malattia.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

I dati di sopravvivenza per i pazienti con ET sono variabili., Un’analisi della sopravvivenza attuariale non ha indicato una diminuzione significativa dell’aspettativa di vita. Tuttavia, un altro studio basato sulla popolazione ha dimostrato che la sopravvivenza dei pazienti con ET era peggiore di quella per età e sesso abbinati a soggetti di controllo sani. Le complicanze trombotiche e vascolari sono le principali cause di morte in ET. In una piccola minoranza di pazienti può verificarsi la trasformazione in leucemia acuta, mielodisplasia o mielofibrosi, anche senza l’uso della terapia citoriduttiva.

scenari”Cosa succede se”.,

In generale, le complicazioni di ET sono gestite come sarebbero in altri individui che non hanno ET. La profilassi primaria o secondaria contro le malattie cardiovascolari con aspirina è indicata per i pazienti a rischio. Gli eventi tromboembolici venosi sono trattati con anticoagulanti come in quelli senza ET.

Fisiopatologia

ET è un disturbo clonale della cellula staminale ematopoietica pluripotente nel midollo osseo., È correlato ad altre neoplasie mieloproliferative croniche clonali, tra cui PV, metaplasia mieloide e mielofibrosi e LMC (così come alcune malattie meno comuni come la sindrome ipereosinofila cronica e la malattia sistemica dei mastociti).

L’evento somatico primario “clonogenico” o “mutazionale del driver” in ET è ancora sconosciuto., Tuttavia, qualunque sia la mutazione ET-iniziante nella cellula staminale del midollo osseo, provoca un vantaggio di crescita di quel clone anormale rispetto ai progenitori non trasformati, portando alla mieloproliferazione con predominanza preferenziale (ma non esclusiva) della linea di cellule del sangue megacariociti/piastrine. Quando la mutazione JAK2-V617F è stata scoperta in molti pazienti con neoplasie mieloproliferative croniche, inclusi quasi tutti i pazienti con PV, si sperava che rappresentasse la mutazione somatica iniziale., Tuttavia, né JAK2-V617F né le mutazioni CALR più recentemente descritte potrebbero spiegare tutte le correlazioni clinico-patologiche nelle varie neoplasie mieloproliferative.

La trombopoietina (THPO) è l’ormone chiave che regola la differenziazione e la proliferazione dei megacariociti nel midollo. Il THPO stimola la produzione piastrinica in modo paragonabile all ‘eritropoietina nel suo ruolo primario nella regolazione dell’ eritropoiesi. Gli stati associati alla trombocitosi secondaria o reattiva sono guidati direttamente o indirettamente dall’aumento della produzione di THPO., Al contrario, la trombocitosi in ET è causata principalmente da una maggiore sensibilità della linea cellulare megacariocitica al THPO. Infatti, megacariopoiesi può essere quasi THPO-indipendente in ET.

La via “JAK/STAT” (Janus chinasi/trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione) svolge un ruolo centrale nell’avvio della trasduzione del segnale dai recettori della superficie cellulare dei fattori di crescita ematopoietici per stimolare la proliferazione cellulare. Nel caso di ET, questo è principalmente il recettore THPO, noto anche come MPL, sulle membrane superficiali dei megacariociti.,

In circostanze normali, l’inizio della segnalazione intracellulare JAK/STAT viene attivato dall’occupazione del recettore (recettore THPO o MPL) dal suo ligando (THPO). Tuttavia, una singola mutazione somatica guanina-timina che codifica una sostituzione valina-fenilalanina in posizione 617 (V617F) nel dominio pseudochinasi cataliticamente inattivo di JAK2, rilascia l’azione normalmente autoinibitoria di JAK2 in cellule progenitrici quiescenti che hanno recettori del fattore di crescita non occupati., Ciò porta all’attivazione costitutiva della tirosin chinasi JAK2, e conseguente attivazione di intermedi a valle che stimolano la proliferazione delle cellule staminali del midollo, anche in assenza (o con livelli di soglia solo normalmente) di occupazione del recettore del fattore di crescita ematopoietico a cui è accoppiato. Quindi, JAK2-V617F è una mutazione del guadagno di funzione.

La calreticulina ha normalmente diverse importanti funzioni cellulari, tra cui il chaperoning delle proteine dal reticolo endoplasmatico (ER) e serve come sito di stoccaggio del calcio., In condizioni di stress ER, anche in risposta alle chemioterapie, CALR può traslocare sulla superficie delle cellule tumorali dove segnala i macrofagi per fagocitizzarli e rimuoverli. Come CALR esone 9 mutazioni sono legati alla patogenesi di MPNs, tra cui ET, è ora al centro di intenso studio, i cui risultati saranno probabilmente aprire nuove strade per il trattamento.,

Mentre JAK2-V617F può essere un evento di inizio malattia nel PV (dove è presente in oltre il 95% dei casi), e in effetti può essere il marker genotipico diagnostico per il vero PV, è probabile che ci sia una fase “pre-JAK2” e forse anche una fase “pre-CALR” nelle altre neoplasie mieloproliferative, tra cui ET. Poiché vi è una notevole sovrapposizione fenotipica tra ET e PV (inclusa l’insorgenza di trombocitosi in entrambe le malattie), i pazienti ET positivi per la mutazione JAK2-V617F (circa il 50% utilizzando gli attuali criteri diagnostici clinici) possono effettivamente rappresentare una forma fruste di PV.,

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la trombocitemia essenziale?

N/A

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?

N/A

Quali sono le prove?

Lin, RJ, Afshar-Kharghan, V, Schafer, AI. “Trombocitosi paraneoplastica: i segreti dell’auto-promozione del tumore.”. . 2014 Maggio 27.

Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. “Mutazioni somatiche di CALR in neoplasie mieloproliferative con JAK2 non mutato.”. . vol. 369. 2013. pp. 2391-2405.

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Tefferi, A, Vainchenker, W. “Neoplasie mieloproliferative: fisiopatologia molecolare, comprensione clinica essenziale e strategie di trattamento.”. . vol. 29. 2011. pp. 573-582.

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