US Pharm. 2017;42 (6) (Farmaci generici suppl): 14-18.
ABSTRACT: I triptani, come terapia di combinazione o monoterapia, sono l’opzione di prima linea per il trattamento dell’emicrania negli adulti di età pari o superiore a 12 anni. Attualmente, sette triptani sono sul mercato che possono essere somministrati in formulazioni orali, SC e nasali. Vari studi hanno dimostrato l’efficacia dei triptani per gli attacchi acuti di emicrania e hanno confrontato la tollerabilità tra i farmaci all’interno della classe., La maggior parte dei triptani sono disponibili come generici; tuttavia, i prezzi possono diventare una sfida per i pazienti che soffrono di più di tre emicranie al mese, dati i limiti stabiliti dalle compagnie di assicurazione. Gli eventi avversi comunemente derivanti dalla terapia con triptano includono sensazioni di formicolio, intorpidimento, calore e pressione o oppressione al petto e al collo. La selezione della terapia con triptano deve essere individualizzata in base alle preferenze del paziente, alle comorbidità, al rischio di eventi avversi e alla copertura assicurativa.
L’emicrania è uno dei disturbi neurologici più comuni negli Stati Uniti., È stato riferito che circa il 12% degli americani soffre di questi mal di testa. Secondo lo studio americano di prevalenza e prevenzione dell’emicrania, il 90% degli emicranici riferisce di non essere in grado di funzionare normalmente nei giorni in cui hanno un’emicrania e quasi il 30% richiede riposo a letto.1 Sono disponibili dati limitati riguardanti i meccanismi e la fisiologia alla base del disturbo; tuttavia, le emicranie sono comunemente associate a dolore, nausea, vomito, fotofobia e fonofobia.
Le emicranie sono talvolta precedute da un’aura, che è una sensazione percepita prima o durante l’emicrania., Gli esempi includono la visualizzazione di luci lampeggianti, l’odore di un odore distinto, la sensazione di brezza e l’esperienza di intorpidimento, debolezza o difficoltà a parlare. Un’aura di emicrania si sviluppa gradualmente in un periodo di 5 minuti o più e può durare fino a 60 minuti, ei sintomi visivi e sensoriali sono completamente reversibili.2 Si pensa che l’aura sia il risultato della depressione di diffusione corticale (CSD), una depolarizzazione ondulata attraverso la corteccia cerebrale. Il CSD consente l’attivazione di componenti sensoriali in tutto il cervello che svolgono un ruolo significativo nell’elaborazione del dolore durante l’emicrania., Il dolore diffuso delle emicranie è causato da connessioni specifiche tra componenti sensoriali e il rilascio di neuropeptidi vasoattivi. Questa cascata di eventi porta a infiammazione neurogena che può prolungare la durata e peggiorare il dolore di un’emicrania.3
I triptani sono agonisti selettivi del recettore 5-idrossitriptamina (5-HT) con elevata affinità per i recettori 5-HT1B e 5-HT1D. I triptani alleviano il dolore emicranico riducendo l’infiammazione neurogena, diminuendo la vasocostrizione dei vasi meningei e modulando i neuroni del secondo ordine.,4 Questi recettori si trovano sulle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni, sui terminali del nervo trigemino perivascolare e sul corno dorsale. La stimolazione di 5-HT1B provoca vasocostrizione; La stimolazione 5-HT1D blocca il rilascio di peptidi vasoattivi e il rilascio di neurotrasmettitori nel corno dorsale che trasportano informazioni nocicettive al talamo.5
Questo articolo riassumerà il ruolo dei triptani nel trattamento dell’emicrania, esaminerà le prove a sostegno del loro uso e discuterà il costo, i punti di forza e le formulazioni dei generici disponibili.,
Linee guida per la gestione dell’emicrania
Secondo la linea guida pubblicata nel 2012 dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la terapia di prima linea per il trattamento acuto dell’emicrania in persone di età pari o superiore a 12 anni è la terapia combinata con un triptano orale e un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) o con I fattori che devono essere considerati nella selezione della terapia includono la preferenza del paziente, le comorbidità e il rischio di eventi avversi (AEs)., Sulla base dell’evidenza clinica, i triptani nasali sono preferiti rispetto ai triptani orali per qualsiasi paziente di età compresa tra 12 e 17 anni.6,7 Nei pazienti che preferiscono la monoterapia alla terapia di combinazione per il trattamento acuto, le opzioni raccomandate includono triptani orali, FANS, aspirina e paracetamolo (paracetamolo). Il trattamento iniziale con un triptano deve essere determinato in base alle preferenze del paziente, all’evidenza e alla convenienza. Se il primo agente utilizzato è inefficace, è possibile utilizzare uno o più triptani alternativi.,6
La linea guida NICE raccomanda un approccio step-down per il trattamento acuto dell’emicrania (FIGURA 1), un metodo clinicamente efficace e conveniente. Questo approccio comprende il trattamento iniziale con le combinazioni più efficaci, seguito da una riduzione della dose o del numero di trattamenti al fine di determinare la dose minima e la frequenza dei trattamenti necessari per trattare efficacemente l’emicrania. Per prevenire il mal di testa da uso eccessivo di farmaci, è importante non abusare dei triptani., L’uso eccessivo di farmaci (l’uso eccessivo regolare di farmaci per mal di testa acuti assunti almeno 10 giorni al mese) può far precipitare il mal di testa. È meglio somministrare al paziente un triptano ad alta resistenza in meno occasioni al fine di prevenire complicazioni associate a un uso eccessivo.8
Studi clinici di triptani
Prima del 2000, vari studi hanno stabilito l’efficacia di sumatriptan nel trattamento degli attacchi acuti di emicrania., Uno studio crossover, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sumatriptan orale 50 mg rispetto al placebo in 233 pazienti nel corso di 12 attacchi di emicrania. Il design crossover ha determinato un effetto di riporto perché il placebo era presente solo una volta per ogni blocco randomizzato di quattro attacchi, il che significa che ogni paziente ha ricevuto nove trattamenti attivi e tre trattamenti placebo per i suoi 12 attacchi di emicrania., I pazienti, di età compresa tra 18 e 65 anni, hanno soddisfatto i criteri della International Headache Society per l’emicrania e hanno avuto attacchi di emicrania di intensità da moderata a grave per almeno 1 anno, con una frequenza da uno a sei attacchi al mese. Nello studio, sumatriptan orale ha efficacemente alleviato i sintomi associati come nausea, vomito, fotofobia e fonofobia e ha ridotto la disabilità clinica causata da emicrania. Il tasso di efficacia è stato statisticamente significativo per sumatriptan rispetto al placebo a 2 ore (sumatriptan 60% vs. placebo 38%; P <.,001) e 4 ore (sumatriptan 79% vs. OLP 47%; P <.001). L’incidenza di AEs non differiva tra i gruppi di trattamento. I risultati indicano che sumatriptan 50 mg compresse orali sono più efficaci del placebo nel trattamento di molteplici attacchi di emicrania.9
Uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo ha studiato l’uso di naratriptan orale 2,5 mg in pazienti non rispondenti al sumatriptan orale. Partecipanti in 57 diversi siti negli Stati Uniti, aveva avuto una risposta insoddisfacente al sumatriptan, aveva una storia di emicrania per almeno 1 anno e aveva avuto almeno un attacco di emicrania in ciascuno dei 2 mesi precedenti lo studio. L’obiettivo dello studio era determinare se i pazienti che hanno risposto male a sumatriptan avrebbero risposto a naratriptan. Lo studio ha rilevato che naratriptan era superiore al placebo per il sollievo del dolore emicranico a 4 ore (P <.001), e che era superiore al placebo nei pazienti senza dolore a 4 ore (P = .022) e per alleviare il mal di testa a 2 ore (P = .,005); tuttavia, non ha raggiunto la significatività statistica in pazienti senza dolore a 2 ore. Non si sono verificati eventi AVVERSI significativi. Nel complesso, questo studio ha stabilito naratriptan come un’opzione di trattamento efficace per i pazienti che non rispondono a sumatriptan e ha dimostrato che i pazienti che non hanno risposto a un triptano possono rispondere ad altri triptani.10
Un diverso studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia e la sicurezza di almotriptan orale (12,5 mg e 25 mg) rispetto a sumatriptan 100 mg e placebo in 668 pazienti con emicrania di età compresa tra 18 e 65 anni., I partecipanti, la cui insorgenza di emicrania si è verificata prima dei 50 anni, hanno avuto almeno una storia di 1 anno fino a sei attacchi di emicrania al mese, con almeno 24 ore tra gli attacchi. Almotriptan 12,5 mg è stato tollerato allo stesso grado del placebo ed è stato significativamente tollerato meglio del sumatriptan (P <.001) quando è stata considerata l’incidenza di AEs. Non c’è stata differenza statisticamente significativa nell’incidenza di AEs tra almotriptan 25 mg e sumatriptan 100 mg. I risultati indicano che almotriptan è un trattamento efficace e ben tollerato per il dolore emicranico.,11
Sono stati condotti tre simili studi testa a testa randomizzati, controllati con placebo, per valutare l’efficacia di eletriptan 40 mg rispetto a sumatriptan 100 mg. I partecipanti erano 2.906 adulti che hanno sperimentato fino a sei attacchi di emicrania, con o senza aura, al mese. L’uso di Eletriptan ha determinato tassi di risposta alla cefalea significativamente più elevati rispetto a sumatriptan sia a 1 ora che a 2 ore (P <.0001), nonché tassi di risposta più elevati senza dolore a 2 ore rispetto a sumatriptan e placebo (P <.0001)., Eletriptan ha mostrato un’efficacia superiore rispetto a sumatriptan in tutti i risultati clinicamente rilevanti. Sia eletriptan che sumatriptan sono stati ben tollerati e gli AES riportati sono stati lievi e transitori. Per quanto riguarda gli AEs, eletriptan ha dimostrato una tollerabilità paragonabile a quella del placebo, ad eccezione dell’astenia. In sintesi, l’uso di eletriptan per trattare un attacco acuto è stato associato a una probabilità di risposta significativamente più elevata rispetto a sumatriptan.,12
AEs e interazioni farmaco-farmaco dei triptani
L’AEs più comune negli studi randomizzati e controllati sui triptani includeva sensazioni di formicolio, intorpidimento, calore e pressione o oppressione al torace e al collo. Questi effetti, spesso indicati come sintomi di triptano o sensazioni di triptano, si verificano più spesso nelle donne e nelle persone più giovani. I sintomi più allarmanti sono la tenuta e la pesantezza del torace, del collo o della gola, che imitano la disfunzione miocardica ischemica., Tuttavia, i pazienti con questi sintomi non mostrano alcuna evidenza di diminuzione della perfusione miocardica all’ECG; pertanto, i sintomi del torace e della gola non sono ritenuti di origine cardiaca. Sebbene l’ischemia cardiaca in associazione con l’uso del triptano sia rara, i triptani sono controindicati nei pazienti con malattia coronarica (CAD), malattia cerebrovascolare, malattia vascolare periferica e ipertensione incontrollata., I vasi coronarici hanno un’abbondanza di recettori 5-HT1B/1D, che è significativo perché circa il 20% al 30% della risposta costrittiva è mediata attraverso 5-HT1, mentre i recettori 5HT2 sono i principali recettori responsabili della vasocostrizione. I nuovi triptani di seconda generazione sono più selettivi del sumatriptan nella loro azione sul vaso cerebrale, riducendo così i rischi cardiaci, ma tutti i farmaci di questa classe sono controindicati nei pazienti con malattia coronarica.,
I sintomi del triptano possono essere ridotti passando a un triptano o a una via di somministrazione diversa, ma va notato che i pazienti che ricevono SC sumatriptan hanno maggiori probabilità di manifestare AEs rispetto a quelli che assumono formulazioni orali.13 Nella maggior parte dei casi, gli AEs sono stati brevi e da lievi a moderati, con conseguente nessun cambiamento della terapia. In studi a lungo termine, gli effetti avversi del farmaco hanno portato alla sospensione della terapia per SC e sumatriptan orale e per zolmitriptan orale. L’incidenza di AEs con naratriptan e almotriptan è stata paragonabile a quella del placebo., I meccanismi che causano i sintomi comuni del triptano sono poco conosciuti, nonostante ampie ricerche.13,14 Altri AES lievi associati ai triptani includono sonnolenza e astenia. L’origine del sistema nervoso centrale di questi eventi può essere il risultato dell’attacco di emicrania, non del triptano, poiché questi effetti si osservano solo dopo il successo del trattamento del mal di testa.15 I triptani sono classificati come gravidanza Categoria C, con studi limitati per quanto riguarda il loro uso in gravidanza., Sumatriptan ha la maggior parte delle prove che suggeriscono che questo agente è un’opzione sicura per il trattamento degli attacchi acuti di emicrania durante la gravidanza e l’allattamento, poiché quantità minime vengono escrete nel latte materno.16
Le potenziali interazioni farmaco-farmaco che si verificano con i triptani sono più comunemente osservate in farmaci che interagiscono anche con la monoamino ossidasi A (MAO-A), gli enzimi CYP450 e i recettori della serotonina., Ogni triptano è metabolizzato nel fegato, ma differisce nell’estensione del metabolismo tramite gli enzimi MAO-A e CYP; pertanto, nel determinare la migliore opzione di trattamento, ogni agente deve essere individualizzato in termini di farmaci concomitanti e potenziali interazioni. Sumatriptan e rizatriptan sono metabolizzati solo da MAO-A, mentre eletriptan, naratriptan e frovatriptan sono metabolizzati solo dagli enzimi CYP. Lo zolmitriptan è metabolizzato sia dagli enzimi MAO-A che CYP, simili ad almotriptan, che è metabolizzato dagli enzimi MAO-A e CYP e dalla flavina monoossigenasi 3.,17
Il metabolismo tramite gli enzimi CYP dovrebbe anche essere considerato per prevenire le interazioni farmacologiche, specialmente con eletriptan, che è metabolizzato solo dal CYP3A4 e può interagire con altri farmaci che sono substrati per questo enzima. Si raccomandano aggiustamenti della dose quando eletriptan è co-somministrato con inibitori o induttori del CYP3A4.,Si consiglia cautela con l’uso concomitante di triptani e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) a causa dell’aumentato rischio di sindrome serotoninergica, sebbene le prove siano insufficienti a dimostrare questa correlazione.19 Tutti i prescrittori e i farmacisti devono usare cautela nella somministrazione concomitante di triptani e inibitori delle MAO-A, induttori o inibitori degli enzimi CYP pertinenti e, soprattutto, SSRI e SNRI comunemente prescritti che sono noti per influenzare i recettori della serotonina.,
Confronto dei costi dei triptani
LA TABELLA 1 riassume il prezzo effettivo all’ingrosso (AWP) di ciascuno dei triptani attualmente sul mercato. AWP per un intervallo di fornitura di 30 giorni da $9 a >6 600 e a > 9 900 per il prodotto combinato.20 Sumatriptan non è solo il triptano più antico, ma anche generalmente il meno costoso. Le compresse orali sono meno costose dello spray nasale e delle soluzioni di iniezione SC. La terapia combinata di marca di sumatriptan e naproxen è significativamente più costosa di questi prodotti acquistati singolarmente., Tutti i triptani disponibili come generici sono meno costosi dei farmaci di marca. Se il sollievo dell’emicrania richiede compresse o spray nasali ad alta resistenza, è più vantaggioso, più sicuro e meno costoso utilizzare la compressa o lo spray nasale ad alta resistenza piuttosto che dosi multiple dei farmaci a basso dosaggio.20,21 L’uso frequente di triptani è associato a mal di testa da uso eccessivo di farmaci, motivo per cui il prescrittore deve essere contattato per la formulazione a più alta resistenza se il paziente richiede dosi multiple del farmaco a più bassa resistenza.,8 I pazienti devono anche verificare quali triptani copre la loro compagnia di assicurazione, il numero di dosi coperte al mese e se esiste un triptano preferito con copayments inferiori. Molte compagnie di assicurazione coprono un numero limitato di forme di dosaggio triptano al mese, causando i pazienti con tre o più attacchi di emicrania al mese a pagare alti costi out-of-pocket per le dosi necessarie aggiuntive.,21
Conclusione
Triptani sono raccomandati come terapia di prima linea per il trattamento di attacchi acuti di emicrania in combinazione con un FANS o paracetamolo (acetaminofene), o in monoterapia, se si preferisce. I triptani forniscono il miglior sollievo se assunti non appena si verificano i sintomi dell’emicrania. Quando la terapia viene individualizzata, devono essere presi in considerazione l’AEs e il metabolismo con conseguente interazione farmaco-farmaco., I triptani hanno mostrato tollerabilità favorevole e la maggior parte delle formulazioni sono disponibili come generici, il che ha ridotto i costi e fornito una maggiore selezione quando le terapie vengono avviate o commutate. Le compagnie di assicurazione spesso limitano il numero di dosi che un paziente può ricevere ogni mese, il che diventa problematico per le persone che hanno frequenti attacchi di emicrania. La terapia con triptano deve essere individualizzata in base alle esigenze e alle preferenze di ciascun paziente attraverso la considerazione di potenziali AEs, interazioni farmaco-farmaco e prezzi accessibili.
