médicaments chinois à base de plantes pour la polyarthrite rhumatoïde: Text-Mining la littérature classique pour les produits naturels potentiellement efficaces

les critères d’inclusion étaient (1) une intervention spécifique à base de plantes pour l’administration orale comprenant un ou plusieurs ingrédients destinés à traiter un ou plusieurs des termes de recherche et (2) la condition principale présentait des symptômes de douleur articulaire et/ou de gonflement articulaire, et/ou une fonction articulaire limitée., Les Citations ont été exclues si la condition (1) avait une apparition soudaine ou récente (traumatisme, fièvre, épidémie ou trouble saisonnier); (2) était spécifique aux enfants, aux adolescents ou aux femmes; (3) était probablement due à un accident vasculaire cérébral (p. ex., zhong feng, accident vasculaire cérébral, paralysie); ou (4) était probablement due à une autre maladie rhumatoïde (p. ex., goutte, arthrose).

3. Résultats et Discussion

après élimination des doublons, 3 174 citations ont été prises en compte et 548 citations de formules traditionnelles ont été incluses (Figure 1)., Le terme de recherche le plus couramment utilisé était bi (258 citations) suivi de li jie (175 citations), Tong feng (89 citations) et he xi feng (n = 14), mais tous les Termes étaient productifs de citations qui auraient pu faire référence à RA. (TABLEAU SUPP 1). Les citations ont été dérivées de 138 livres différents écrits à partir de circa (ca.) 206 CE à 1948. La plupart des livres ont été écrits pendant les dynasties Ming (1369-1644) et Qing (1645-1911) (Tableau 1). Les Prescriptions pour le soulagement Universel (Pu Ji Fang C. 1406), qui est le plus grand livre de Jyd, ont fourni 56 citations., Le prochain livre productif était le Compendium de Médecine (Yi Xue Gang Mu vers 1565) avec 28 citations.

Figure 1

Organigramme de la recherche et du processus de sélection pour les citations d’interventions pour troubles compatible avec la polyarthrite rhumatoïde (pr).,

3.1. Exemples de Citations

Les Trois citations suivantes ont été traduites en exemples. Prescriptions for Universal Relief (volume 120) a déclaré que la formule Niu bang zi san « traite li jie causée par le vent et la chaleur, avec douleur et gonflement des doigts, du dos et des épaules et/ou des deux genoux., »Dans Compendium of Medicine (volume 12) dans la section sur le syndrome de bi, il est enregistré que la formule He Xue san Tong tang a été utilisée pour « quelqu’un avec douleur et gonflement dans les 10 doigts qui sont apparus un par un, et aussi dans les genoux (gauche puis droite), avec des attaques qui peuvent durer trois à cinq jours” Le livre Lei Zheng Zhi Cai (ca.1839) a mentionné l’utilisation de la formule Wu tou tang comme traitement pour « li Jie feng avec des douleurs dans les articulations sur tout le corps, tout comme être mordu par le tigre, c’est pourquoi il est également appelé tigre blanc li jie (Bai Hu lie jie)., Les symptômes sont une contracture et un gonflement des doigts, une douleur intense et même une limitation de la fonction.”

3.2. Fréquences des formules et de leurs ingrédients constitutifs

les citations ont fait référence à 98 formules à base de plantes sans nom et à 137 noms de formules différents. Wu tou tang (n = 35) était le nom de Formule le plus commun, suivi de Gan cao fu zi tang (n = 28). Ce sont des formules anciennes, dérivant du livre Jin GUI Yao lue Fang lun (ca. 206). Les suivants les plus fréquents étaient Gui zhi shao Yao zhi mu tang (n = 24), et si wu tang y compris les versions modifiées (N = 21) (Tableau 2).,

3.3. Comparaison avec les lignes directrices de pratique clinique contemporaines

dans la récente ligne directrice de pratique clinique pour la PR qui est actuellement utilisée par les médecins chinois, 18 formules différentes à base de plantes ont été recommandées en fonction de la différenciation de la PR en huit « syndromes” ou « schémas” de la médecine chinoise ., Bien qu’une approche de différenciation du syndrome n’ait pas été spécifiée dans les citations des livres classiques, dans certains cas, nous pouvons déduire le syndrome probable des facteurs causaux et/ou des symptômes et signes mentionnés dans les citations. Parmi les formules des lignes directrices, huit ont été incluses dans les résultats de ZHYD: Qiang huo sheng shi tang, Wu tou Tang, Gui zhi shao Yao zhi mu tang, Dang GUI nian Tong Tang, Er Miao san, Huang qi gui Zhi wu wu tang, du huo ji sheng tang et San bi tang. Ces cinq des huit syndromes., Six formules supplémentaires liées à celles des lignes directrices ont également été identifiées (Tableau 4).

bien que certaines des formules classiques les plus fréquentes du tableau 2 soient absentes du tableau 4, les ingrédients de ces deux listes de formules se chevauchent considérablement., Parmi les ingrédients des formules figurant dans les lignes directrices de 2018 (Tableau 4), Tous, sauf deux, figuraient également comme ingrédient dans au moins une des formules classiques (permettant des différences de noms). Cela indique que même si les noms des formules variaient considérablement, les ingrédients des formules modernes et classiques avaient tendance à être tirés d’un pool similaire de produits naturels (principalement des plantes).

3.4., Discussion des principaux résultats

Cette étude d’exploration de texte a identifié des citations des textes complets des livres médicaux chinois anciens et prémodernes inclus dans le ZHYD qui fournissaient des interventions administrées par voie orale pour des conditions présentant des symptômes cliniques de douleurs articulaires et des signes et symptômes évocateurs de PR. Les deux formules les plus fréquemment citées provenaient du premier livre inclus, et ces deux formules sont incluses dans les directives de pratique clinique contemporaines., Près de 50% (44%, 8) des 18 formules dans les directives contemporaines (y compris les versions modifiées) étaient les mêmes que les formules trouvées dans les citations de livres classiques et prémodernes, indiquant une continuité considérable dans la pratique de la médecine chinoise pour les douleurs articulaires et le dysfonctionnement qui étaient largement compatibles avec les symptômes cliniques de la PR. Cependant, nous ne pouvons pas diagnostiquer rétrospectivement les cas de la littérature historique avec certitude, donc, malgré nos critères de sélection, certaines de ces citations peuvent avoir fait référence à d’autres formes d’arthrite et/ou de douleurs articulaires dues à d’autres physiopathologies., Il est important de noter que les formules et les herbes n’étaient pas spécifiques à la PR et pouvaient être utilisées pour d’autres formes d’arthrite, il est donc raisonnable de conclure que la PR était probablement dans le cadre de l’utilisation des herbes et des formules incluses.

des 28 herbes individuelles qui sont apparues fréquemment dans les formules de la littérature classique et prémoderne, un peu plus de la moitié (16) sont répertoriées dans la pharmacopée chinoise contemporaine avec des conditions arthritiques comme indication primaire., En outre, près de 100% des ingrédients des 18 formules de la ligne directrice clinique ont également été utilisés comme ingrédients dans les formules classiques. Cela indique qu’il y a eu une continuité considérable dans l’utilisation de ces herbes jusqu’aux temps modernes.

du point de vue de la médecine chinoise, le trouble traditionnel « bi” était principalement dû aux agents pathogènes vent (feng), froid (han) et humidité (shi) provoquant des blocages, bien que certains types soient caractérisés comme humidité-chaleur (shi re) ., Les herbes classées comme amères (ku) peuvent sécher L’humidité, avec des herbes chaudes-amères utilisées pour les types de trouble D’humidité froide et des herbes froides-amères utilisées pour les types D’humidité-chaleur . Il y avait un peu plus d’herbes chaudes-amères (n = 9) que d’herbes froides-amères (n = 7). Les herbes piquantes sont utilisées pour disperser les agents pathogènes tels que le vent et/ou déplacer les blocages pour soulager la douleur . La plupart étaient piquants-chauds (n = 15), ce qui est typique des herbes de cette catégorie. Les herbes douces sont principalement utilisées pour la débilité et les maladies chroniques., En outre, ils sont souvent combinés avec d’autres herbes pour « harmoniser” (he) leurs effets et aider à soulager la douleur . En ce qui concerne le tropisme, le canal de la rate a des associations pertinentes pour ce trouble, y compris L’humidité qui montre un gonflement dans cette condition et le manque de nourriture pour les muscles des quatre membres qui est une caractéristique des conditions chroniques. Le canal hépatique est associé à des troubles du tissu conjonctif, à un manque de nourriture des tendons et des articulations et à une perte du flux normal de qi et de sang entraînant des douleurs., L’autre canal traditionnellement associé à ce trouble est le rein qui est associé à l’état des os . Ces caractéristiques traditionnelles des herbes trouvées dans la littérature classique et prémoderne tendaient à refléter le point de vue des manuels modernes. En outre, ils suggèrent que les types d’arthrite comprenaient des syndromes froid-humide et humide-chaleur, bien que les syndromes froid-humide aient pu prédominer. Les deux tropismes de canaux supérieurs étaient en accord avec les manuels modernes, mais il est intéressant de noter que les canaux pulmonaires et cardiaques étaient également fréquents., Ceux-ci ne sont généralement pas associés à l’arthrite dans les livres traditionnels. Cependant, d’un point de vue moderne , les troubles des systèmes pulmonaire et cardiaque sont souvent comorbides avec la PR, et les formulations traditionnelles ont tendance à combiner des ingrédients pour traiter les symptômes articulaires et extra-articulaires.

Dans cette étude, nous avons utilisé la fréquence d’apparition d’une formule comme une méthode de cotation. Cependant, la fréquence ne doit pas être interprétée à tort comme une indication d’efficacité., Dans le cas des ingrédients de la formule, certains ont été ajoutés pour gérer les douleurs articulaires et l’enflure, tandis que d’autres avaient des rôles fonctionnels, y compris aider les principales herbes à améliorer leurs effets ou à réduire les effets indésirables de certaines herbes, comme guidé par la théorie de la médecine chinoise. Par conséquent, la fréquence des ingrédients a été influencée par l’approche de la pratique clinique individualisée en médecine chinoise, et elle n’indique pas d’efficacité clinique dans le contexte des soins de santé fondés sur des données probantes.

3.5., Recherche moderne sur les herbes utilisées fréquemment dans la littérature classique

certaines des formules classiques (Tableau 4) ont reçu l’attention de la recherche dans les essais cliniques pour la PR. Il s’agit notamment de Wu tou tang , Wu ji san , Gui zhi shao Yao zhi mu tang , Huang qi GUI Zhi wu wu Tang , Dang GUI nian tong tang et du huo ji sheng Tang . Certaines formulations ont été étudiées dans des études expérimentales, notamment Wu tou tang et Fang ji huang qi Tang .,

du point de vue de la découverte et du développement de médicaments, les herbes et leurs composés constitutifs ont longtemps été des sources de nouvelles molécules et structures . Pour donner un bref aperçu de la recherche dans la littérature anglaise sur les ingrédients à base de plantes uniques, nous avons sélectionné les 15 herbes les plus fréquemment incluses dans les formules classiques (Voir tableau 3) et résumé les études in vitro, in vivo et humaines en mettant l’accent sur les actions rapportées des herbes et/ou de leurs composés constitutifs dans, Le tableau a été organisé selon les noms traditionnels à base de plantes, car c’est ainsi que la liste des herbes a été identifiée, mais nous avons regroupé des éléments qui ont été traités différemment, par exemple la racine de réglisse non transformée (sheng Gan cao) et la racine de réglisse frite au miel (zhi Gan cao), et différentes parties de la plante lorsqu’elles ont des constituants similaires, par exemple les brindilles de cannelle (GUI zhi) et l’écorce de tige (rou gui). Dans certains cas, le même nom traditionnel peut s’appliquer à plusieurs espèces du même genre; par exemple, les divers Éphédra espèces sont appelées ma huang., Dans d’autres cas, le même nom traditionnel pourrait faire référence à des plantes de différents genres. Par exemple, niu xi provient principalement D’espèces Achyranthes, mais Cyathula officinalis Kuan est une autre source, qui est maintenant appelée chuan NIU xi. de même, fang ji peut dériver des tiges de différentes vignes, y compris Stephania tetrandra S. Moore et Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils (également appelé qing feng teng), mais malheureusement, il provient également d’espèces D’Aristolochies toxiques entraînant de nombreux cas d’empoisonnement ., Dans le tableau 5, nous avons énuméré les principaux noms traditionnels et les espèces sources pour les herbes, mais il ne s’agit pas d’une liste exhaustive car plusieurs noms traditionnels existent, les espèces utilisées peuvent avoir changé au fil du temps et il peut y avoir des variations régionales dans les espèces préférées. Ces questions présentent toutes des défis pour la découverte de médicaments lorsque la littérature traditionnelle chinoise est utilisée. Cependant, de nombreux problèmes peuvent être résolus en consultant la pharmacopée traditionnelle de différentes périodes, en particulier celles avec des illustrations de bonne qualité telles que Shi Zheng Lei Da Guan Ben Cao (ca., 1108), bonnes Éditions de Ben Cao Pin Hui Jing Yao (ca. 1505) et Ben Cao Gang Mu (ca. 1593), ainsi que des œuvres complètes modernes telles que Zhong Hua Ben Cao .

en ce qui concerne la recherche sur les herbes dans le tableau 5, deux plantes ont déjà été développées en thérapies pour la PR. Sinomenine est dérivé de Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils et les glucosides totaux de pivoine proviennent de Paeonia lactiflora Pall., ., Fait intéressant, la plante Tripterygium wilfordii Hook F (lei Gong teng) qui a également été développée en thérapies pour la PR , n’apparaît dans aucune des formules de cette étude d’exploration de texte.

des effets Anti-inflammatoires ont été rapportés pour chacune des 15 herbes. Des effets analgésiques et antinociceptifs ont été rapportés pour certaines plantes, notamment L’espèce Aconitum, Paeonia lactiflora Pall., Saposhnikovia divaricata Turcz. Schischk, Notopterygium incisuming, Achyranthes bidentata Bl et Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils., En reflet de l’application clinique fréquente de ces herbes en combinaison avec des médicaments conventionnels, certaines études ont examiné les effets combinés. Par exemple , des composés de Glycyrrhiza uralensis Fisch ont été signalés pour améliorer les effets thérapeutiques des AINS et des ARMM, et le composé ligustrazine dérivé de Ligusticum chuanxiong Hort. une étude clinique a montré une réduction de l’érosion du cortex osseux en association avec le léflunomide ., Outre la découverte de nouveaux composés à partir de ces herbes , la recherche sur de nouvelles applications de composés multiples peut fournir une autre voie pour développer de nouveaux traitements .

3.6. Limites et points forts de l’étude

Cette étude d’exploration de texte a utilisé ZHYD 5th edition comme source de données-à notre connaissance, la base de données électronique la plus complète de la littérature classique en médecine chinoise. Bien qu’il s’agisse d’un échantillon important et représentatif de livres prémodernes et classiques sur la médecine chinoise, il n’inclut pas tous les livres, il y a donc des omissions inévitables., En outre, les termes utilisés pour la recherche étaient limités à huit, de sorte que les passages de texte qui n’incluaient aucun de ces termes ne pouvaient pas être localisés. Il est probable que certaines citations pertinentes n’utiliseraient pas ces termes puisqu’il n’y avait pas de terme traditionnel établi spécifique aux critères diagnostiques modernes de la PR, de sorte que les citations qui décrivaient simplement les symptômes cliniques des articulations enflées et douloureuses auraient été manquées., Cependant, le terme de recherche bi a eu une utilisation généralisée et à long terme pour les conditions douloureuses, en particulier celles des articulations, il est donc probable qu’il aurait capturé la plupart des descriptions de troubles compatibles avec la PR. Par conséquent, les principales sources d’erreurs de type 2 (fausses exclusions) sont liées à l’exhaustivité de l’échantillon et à l’ensemble limité de termes de recherche, ce qui nous amène à manquer certaines citations potentiellement pertinentes pour AR.

par contre, l’ensemble de données obtenu était vaste, avec 3 174 citations nécessitant une évaluation (tableau SUPP 1)., Parmi ceux-ci, il y avait des citations peu susceptibles d’avoir fait référence à RA qui ont été prises en compte par les critères d’exclusion. Inversement, certaines citations mentionnaient des symptômes typiques tels que des articulations multiples, douloureuses, enflées et des doigts. Cependant, notre conception moderne de la PR n’était pas partagée par les médecins à l’époque prémoderne, ils ne fournissaient donc pas toujours les détails que nous aimerions. Dans de nombreuses citations, Il y avait des douleurs articulaires, mais pas assez de détails supplémentaires pour distinguer la cause probable. Par conséquent, ceux-ci ont été considérés comme RA « possible”., C’est la principale source d’erreurs de type 1 (fausses inclusions) dans cette analyse, car il est probable que de telles citations aient pu faire référence à l’arthrose ou à d’autres troubles articulaires chroniques. Dans le cas du terme de recherche le plus productif, bi, seulement 258 des 2 147 citations (12%) ont été considérées comme « possible RA”. Cela reflète la large portée du sens de ce terme traditionnel et notre exigence que les douleurs articulaires soient spécifiées. En revanche, le terme li jie a donné un taux d’inclusion de 40% car il était plus spécifique aux articulations douloureuses. Dans le cas du terme he xi feng seulement 9.,3% des citations ont été incluses puisque cette condition présente principalement un gonflement du genou compatible avec l’arthrose du genou. Par conséquent, nos procédures ont éliminé une proportion considérable de l’ensemble de données original parce qu’elles ne correspondaient pas à L’AR ou étaient trop floues pour être incluses.

L’application de critères plus stricts dans l’ensemble aurait réduit davantage le nombre total de citations incluses, au détriment de l’augmentation du nombre d’erreurs de type 2. Nous n’avons pas adopté cette approche car nous étions intéressés à identifier des formules candidates pour des études cliniques et des herbes pour la découverte de médicaments., Nous étions également conscients que les mêmes formules à base de plantes pouvaient être utilisées pour une gamme de troubles arthritiques, nous ne voulions donc pas exclure les formules qui auraient été utilisées pour la pr plus d’autres troubles. Comme le démontrent les résultats des études expérimentales, cette approche a été productive pour identifier les herbes qui ont reçu divers degrés d’attention de la recherche en rapport avec la PR, puisque toutes les herbes du tableau 5 ont des antécédents d’utilisation pour les troubles articulaires douloureux et ont montré des activités biologiques pertinentes pour la gestion de la PR dans, De plus, les herbes identifiées ont toutes été utilisées chez l’homme, de sorte que tous les problèmes de toxicité sont susceptibles d’avoir été identifiés. Néanmoins, la voie de l’identification des candidats au développement de nouvelles interventions nécessite encore une recherche préclinique et clinique approfondie .

4. Conclusions

Cette étude d’exploration de texte d’un grand échantillon de la littérature de médecine chinoise prémoderne et classique a identifié des interventions à base de plantes pour les troubles articulaires associés à la PR possible., Lorsque les résultats des formules ont été comparés aux recommandations des lignes directrices de pratique clinique actuelles pour le traitement de la PR à l’aide de la phytothérapie chinoise, il y avait un chevauchement considérable, suggérant une continuité considérable entre la pratique clinique historique et moderne. Au niveau de l’ingrédient individuel, toutes les 15 meilleures herbes fréquemment utilisées dans les formules classiques ont également démontré une activité anti-inflammatoire dans des études expérimentales et certaines ont déjà reçu une attention considérable en tant que candidats à la découverte de médicaments contre la PR., Ces résultats suggèrent que cette approche d’extraction de texte a été productive dans l’identification de produits naturels potentiels pour des recherches ultérieures.

la Disponibilité des Données

La base de données utilisée dans cette étude est disponible dans le commerce. Les données utilisées pour cette étude sont disponibles auprès des auteurs sur demande raisonnable.

conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.,

Contributions des auteurs

Les recherches, l’extraction de données et les analyses de données ont été menées par le Dr Xuan Xia et le Dr Brian H May. Le projet de manuscrit a été rédigé par le Dr Xuan Xia et le Dr Brian H May avec la contribution critique de tous les autres auteurs lors des révisions du projet de manuscrit. Prof. Qingchun Huang, Dist. Prof. Charlie C. Xue, Assoc. Le professeur Anthony l Zhang, le professeur Xinfeng Guo et le professeur Chuanjian Lu ont fourni des contributions d’experts à la conception et à la conception du projet, à la méthodologie et à l’interprétation des données.,

Remerciements

Les auteurs reconnaissent le soutien financier fourni par le projet national de recherche et Développement clé (nos. 2018yfc1705200 et 2018yfc1705203) et le Centre international de recherche Chine-Australie pour la médecine chinoise (Cairccm), une initiative conjointe de L’Université RMIT, Australie, et de L’Académie provinciale des Sciences médicales chinoises du Guangdong, Chine, et de la Fondation pour la recherche en médecine chinoise et en technologie de L’hôpital Provincial de médecine chinoise du Guangdong (2017kt1820, 2016kt1571).,

documents supplémentaires

tableau SUPP 1: fréquence des citations pour les interventions de formule identifiées par les termes de recherche à différentes étapes de la procédure de sélection. SUPP 2: glossaire des noms Pin yin, chinois et scientifiques des médicaments traditionnels, des livres, des formules et des autres termes cités dans le texte et les tableaux. Tableau SUPP 3: propriétés traditionnelles des herbes les plus fréquentes: tropisme de canal, saveur, nature. (Documents supplémentaires)