Diagnóstico e tratamento da dislipidemia em doentes com diabetes mellitus

carga da diabetes

foi previsto que até 100 milhões de pessoas serão diagnosticadas de novo com diabetes no próximo ano. O estilo de vida sedentário de populações ricas parece desempenhar um papel importante no desenvolvimento de um conjunto de fatores de risco, incluindo obesidade abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão (síndrome metabólica X). Estes factores estão associados a aterosclerose acelerada observada particularmente em doentes com diabetes., Aproximadamente 80% dos doentes com diabetes de início adulto morrem de consequências da aterosclerose, nomeadamente doença coronária e acidente vascular cerebral. A figura 1 mostra os dados do National Health and Nutrition Survey (NHANES) que compararam as taxas de mortalidade por DCH em homens e mulheres com e sem diabetes. Em todas as idades, a taxa de CQP em doentes com diabetes foi maior do que em indivíduos sem diabetes. Aproximadamente 50% dos doentes com diabetes recentemente diagnosticada já têm doença arterial coronária., Além disso, um estudo recente realizado por Haffner e colegas mostrou que ter diabetes de início adulto acarreta o mesmo risco cardiovascular que ter tido um evento coronário anterior.curiosamente, as mulheres diabéticas têm 2, 5 vezes maior risco de morte por doença coronária comparativamente aos homens diabéticos. No entanto, os níveis absolutos de mortalidade por CQ permanecem mais elevados nos homens (ver )., Perturbações no metabolismo dos triglicéridos (ver abaixo “alterações lipídicas associadas à resistência à insulina na diabetes tipo II”) ou possivelmente as alterações na resposta à vasodilatação dependente do endotélio devido à diabetes na mulher e no homem podem explicar o risco mais elevado observado na mulher.

não só os doentes com diabetes têm maior probabilidade de desenvolver doença coronária, como também apresentam mortalidade (1, 5 vezes) e morbilidade mais elevadas após acontecimentos agudos e uma elevada incidência de insuficiência cardíaca congestiva. Aproximadamente 44% dos homens e 37% das mulheres com diabetes morrem no período de um ano após o primeiro enfarte do miocárdio.,a doença subclínica, demonstrada pelo aumento da espessura interna da artéria carótida comum, aparece precocemente em doentes com diabetes e é o principal determinante de acontecimentos clínicos subsequentes. Portanto, devido à presença prolongada de síndrome metabólica na maioria dos pacientes com diabetes tipo II, não é surpreendente que metade deles já tenha DCH no momento do diagnóstico da diabetes.,os factores de predisposição para doença macrovascular em doentes diabéticos os doentes diabéticos apresentam um risco mais elevado de doença macrovascular em todos os níveis de factores de risco (Figura 2). Dos principais fatores de risco causal (idade, tabagismo, hipertensão, diabetes e dislipidemia), o último será o principal foco desta breve revisão.,três estudos principais, San Antonio, Reino Unido estudo prospectivo da Diabetes (UKPDS), e o estudo de saúde Cardiovascular mostraram que as principais anomalias das lipoproteínas nos diabéticos tipo II são um aumento nos triglicéridos séricos e uma diminuição no colesterol HDL. Além disso, os triglicéridos séricos e as anomalias do colesterol HDL estão presentes não só em doentes com diabetes tipo II, mas também em pessoas com tolerância diminuída à glucose., Num estudo dos aborígenes americanos, o estudo do coração forte, o colesterol HDL sérico e a IA apolipoproteína foram diminuídos nos doentes com diabetes. Neste estudo, os níveis de colesterol LDL foram mais baixos, mas as partículas de lipoproteína de baixa densidade foram menores e mais densas, e os níveis séricos de apolipoproteína B mais elevados, particularmente em mulheres diabéticas. Fizemos observações semelhantes em um estudo de 250 pacientes com diabetes tipo II, que os níveis de apo B foram Altos em um terço deles, de fato tão altos quanto os observados em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.,

a hierarquia dos factores de risco para a doença vascular em doentes com diabetes

numa análise dos factores de risco por Turner e colegas, a ordem de importância para a previsão de acontecimentos coronários futuros numa avaliação inicial foi:
1. Níveis séricos de colesterol LDL 2. Níveis séricos de colesterol HDL
3. Hemoglobina A1C
4. Pressão arterial sistólica
5. Tabagismo

outros factores de risco

alterações da coagulação associadas à resistência à insulina., Foram descritas numerosas anomalias da coagulação, fibrinólise e função plaquetária em doentes com diabetes (tabela). Estes e outros factores de risco provavelmente interagem de uma forma sinérgica. Moss e colegas demonstraram que as anomalias da coagulação e dos lípidos contribuem em conjunto para os acontecimentos coronários recorrentes. O aumento dos níveis de D-dímero, se presente, juntamente com níveis plasmáticos elevados de apo B e low apo AI níveis, aumentou o hazard ratio para 8,4 comparado às taxas de risco para os factores de risco individuais (por exemplo, alta de D-dímero, de alta apo B, ou de baixa apo AI) que variou entre 1,5 e 2,5., Foram notificados resultados semelhantes num estudo de Factor V de Leiden e protrombina 20210A em combinação com outros factores de risco.o aumento da concentração sérica da molécula 1 de adesão às células vasculares foi também associado à mortalidade por doença coronária. Além disso, a proteína C-reativa (PCR) também é aumentada em pacientes com diabetes (ver abaixo “estatinas e o desenvolvimento da diabetes”). Finalmente, níveis elevados de homocisteína foram associados à mortalidade em pacientes com diabetes., o efeito do tratamento hipolipemiante nos acontecimentos vasculares em doentes com diabetes um número elevado de estudos que utilizaram fibratos ou estatinas incluiu também doentes com diabetes. No entanto, o único ensaio especificamente destinado a homens e mulheres com diabetes tipo II foi o estudo de intervenção para aterosclerose da Diabetes (DAIS), um estudo de angiografia-reangiografia com 418 homens e mulheres aleatorizados para fenofibrato micronizado 200 mg por dia ou placebo. DAIS foi um projeto internacional com centros no Canadá (incluindo Vancouver), Escandinávia e França., Em média, os participantes foram seguidos durante 3 anos. Como esperado, todos eles tiveram pelo menos uma lesão visível em angiografia coronária no início e metade deles foram previamente diagnosticados com doença coronária clínica. Os parâmetros foram alterações no diâmetro mínimo do lúmen, Diâmetro médio do segmento e estenose percentual média.

Fenofibrato diminuiu os triglicéridos plasmáticos (-29%), aumentou o colesterol HDL (+7%) e diminuiu o colesterol LDL (-6%). Todas estas alterações foram estatisticamente significativas., Embora não tenha havido alteração significativa no diâmetro médio do segmento que indique progressão difusa da doença, o grupo de tratamento teve uma redução estatisticamente significativa de 40% na progressão da doença avaliada pelo diâmetro mínimo do lúmen e uma diminuição de 42% pela percentagem de alteração na estenose média (p = 0, 029 e 0, 02, respectivamente). No que respeita aos parâmetros clínicos compostos, ocorreram 38 acontecimentos no grupo tratado e 50 no grupo placebo., Embora não estatisticamente significativa, a redução dos acontecimentos foi semelhante à observada em doentes com diabetes noutros ensaios (DAIS = 23%, VA-HIT = 24%, LIPID = 19%, CARE = 25%, 4S = 55%). Vale ressaltar também que as mudanças nos parâmetros angiográficos acima foram semelhantes às observadas em pacientes sem diabetes em outros ensaios. estudos de resultados com subgrupos de doentes com diabetes

no estudo Helsinki Heart, um subgrupo de doentes tratados com gemfibrozil com diabetes tipo II demonstrou uma redução não significativa da DCC comparativamente ao grupo placebo., Num outro ensaio que utilizou o gemfibrozil, nomeadamente o estudo VA-HIT, verificou-se uma redução semelhante nos acontecimentos cardiovasculares em doentes com e sem diabetes. No entanto, no grupo de doentes com diabetes a diferença foi estatisticamente borderline em p = 0, 052 (em comparação com a significância global da redução do risco relativo em p<0, 001). É interessante o facto de Neste estudo não se ter verificado qualquer alteração nos valores médios para o colesterol-LDL, um aumento de 6% no colesterol-HDL e uma diminuição de 31% na concentração sérica de triglicéridos.,

Dos estudos que usaram estatinas, a análise de subgrupo de 5% dos pacientes no Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), que tinha diabetes mostraram uma redução acentuada nos níveis de LDL-colesterol e aumento do HDL-colesterol resultou em uma redução significativa do risco de eventos coronarianos, todos os eventos vasculares e mortalidade nesses pacientes. Além disso, os doentes com insuficiência da glucose em jejum também beneficiaram do tratamento. No total, houve uma redução impressionante de 55% nos acontecimentos coronários (p = 0, 002) neste subgrupo., É importante lembrar, no entanto, que estes doentes foram seleccionados com base em níveis muito elevados de LDL e tinham níveis relativamente baixos de triglicéridos (<2, 5 mmol/L).no estudo de Intervenção com pravastatina em doença isquémica (lípidos) verificou-se uma redução média do risco no subgrupo com diabetes no grupo de tratamento activo, mas os resultados não foram estatisticamente significativos., Outro estudo da pravastatina, colesterol e acontecimentos recorrentes (CARE), mostrou tendências semelhantes para a redução do risco num subgrupo de doentes com glucose em jejum tanto inferior como superior a 6 mmol/L. aqui, os resultados só foram significativos quando todos os objectivos foram combinados em objectivos expandidos. No estudo pós-enxerto com Bypass da artéria coronária-que examinou a redução agressiva versus moderada do colesterol LDL (alvos 3, 4 mmol/L a 3, 6 mmol/l versus 1, 5 mmol/l a 2.,2 mmol / L)—houve também uma tendência para menor progressão da lesão em enxertos de bypass arterial coronário e menos oclusão no subgrupo de doentes com diabetes que foram tratados agressivamente. No entanto, os resultados, mais uma vez, não alcançaram significado estatístico. Por último, no estudo de protecção cardíaca do Reino Unido recentemente apresentado, os doentes com diabetes tanto com como sem doença arterial coronária beneficiaram significativamente do tratamento com 40 mg de sinvastatina. Importante, mesmo indivíduos com níveis iniciais de colesterol LDL abaixo de 2.,6 mmol/l apresentou morbilidade e mortalidade significativamente mais baixas com o tratamento com estatina, o que causou, em média, uma diminuição de 1 mmol / L no colesterol-LDL. Este achado irá provavelmente mudar nossos alvos de tratamento para os grupos de muito alto risco, que inclui pacientes com diabetes e aqueles com doença arterial coronária estabelecida.dados recentes sugerem que as estatinas podem atrasar ou prevenir o desenvolvimento da diabetes. Observou-se uma diminuição de 30% na probabilidade de desenvolvimento de diabetes com o tratamento com pravastatina (WOSCOP) e lovastatina (AFCAPS/TEXCAPS)., As possíveis explicações destes efeitos incluem o efeito de redução dos triglicéridos e anti-inflamatórios das estatinas (diminuição da PCR, interleucina 6 e p-selectina) e os efeitos directos das estatinas na função endotelial. A prevenção do início da diabetes pelas estatinas pode ser independente dos seus efeitos hipolipemiantes.a prevenção da diabetes tipo II através de alterações no estilo de vida (dieta e exercício) num grupo de 522 homens e mulheres com tolerância diminuída à glucose demonstrou gerar uma redução impressionante de 58% do risco na diabetes., A diminuição da incidência de diabetes foi directamente relacionada com a diminuição do peso, circunferência da cintura, pressão arterial, lípidos séricos e glucose sérica. Estes resultados foram confirmados em um estudo maior pelo Grupo de pesquisa do Programa de prevenção da Diabetes. Este estudo também demonstrou que a metformina reduziu a incidência de diabetes e que o estilo de vida foi mais eficaz do que a metformina.,a medição dos lípidos séricos em jejum (colesterol total, triglicéridos, HDL e colesterol LDL calculado) é essencial para o diagnóstico de uma anomalia lipídica. No entanto, a adição de uma medição da apolipoproteína B é importante como o nosso recente achado demonstrou (ver “anomalias lipídicas associadas à resistência à insulina na diabetes tipo II”, acima). Os alvos para os doentes diabéticos são colesterol LDL inferior a 2.,5 mmol/l, razão entre o colesterol total e o colesterol-HDL inferior a 4 e o nível de triglicéridos inferior a 2 mmol/L (alguns estudos sugerem que o triglicérido inferior a 1, 5 mmol / l é um nível ideal no qual a probabilidade de predominarem partículas pequenas e densas de LDL). O nível alvo para a apo B baseado no acima é ≤0, 9 g / l. Apo B indica o número de partículas, e nas concentrações abaixo de 0, 9 g/L O número de partículas de LDL é relativamente baixo., Os doentes diabéticos podem ter um nível” normal ” de colesterol LDL, mas devido à predominância de um maior número de partículas aterogénicas pequenas e densas LDL, ainda estão em alto risco.com base em relatórios recentes, a medição da proteína C reactiva também pode ter valor em doentes com níveis lipídicos normais. Assim, em doentes de risco muito elevado com perfis lipídicos normais, o tratamento com estatina pode ainda estar indicado se a proteína C reactiva sérica for superior a 3 mg / L.,as opções de tratamento para o controlo da Glucose são controversas. O estudo UKPDS mostrou uma diminuição de 16% no risco cardiovascular para cada 0.9% de redução no hemogblobin A1C. Neste mesmo estudo, no entanto, não conseguiu mostrar uma redução nos eventos cardiovasculares com melhor controle glicêmico. Isto levou à noção de que outros fatores, como pressão arterial e lípidos, desempenham um papel maior na patogênese da aterosclerose em diabéticos. A metformina, mesmo em doses baixas (ou seja, 500 mg duas vezes por dia), reduzirá os triglicéridos., A classe mais recente de sensibilizantes da insulina, as tiazinedionas, tem uma série de efeitos sobre os lípidos, incluindo uma diminuição nos triglicéridos, um aumento no C-HDL e, pelo menos inicialmente, um aumento no colesterol LDL. O efeito das tiazinedionas nos lípidos depende de uma série de factores, incluindo o grau de disglicemia e a gravidade da dislipidemia. Os marcadores substitutos do risco aumentado de aterosclerose, tais como a espessura do meio interior da artéria carótida e a ai-i, diminuem com a terapêutica com tiazinediona., Em última análise, a utilidade dos sensibilizadores de insulina no tratamento da aterosclerose associada à diabetes exigirá ensaios clínicos de resultados.

alterações no estilo de Vida

não há dúvida de que as modificações no exercício e na dieta devem ser as principais ferramentas no tratamento da síndrome metabólica e da diabetes. Concentrar-se na redução da obesidade abdominal—que está relacionada com valores de CRP mais elevados e aumentos precoces na espessura de Carótidas do meio intimista—melhorará a gestão destes indivíduos., Após serem dadas instruções para as medições da circunferência da cintura, os doentes devem ser instruídos a concentrar-se na medição da cintura e não no seu peso. Entre os muitos efeitos benéficos do exercício são a diminuição da pressão arterial, melhoria do perfil lipídico, e melhoria do humor e bem-estar geral. Tudo isso deve ser enfatizado aos pacientes ao sugerir a rotina mais prática, ou seja, uma caminhada diária de 30 minutos a um ritmo acelerado (1,5 km em 15 minutos).,

Drogas

Em pacientes com diabetes, fibratos ou estatinas podem ser utilizados para atingir os lipídios metas dependendo a principal anormalidade lipídica (i.é., LDL-C <2.5, TG <2.0 mmol/L ad TC/HDL-C relação de <4 mmol/L). Com base no estudo de protecção cardíaca do Reino Unido, os nossos objectivos lipídicos serão provavelmente reduzidos (mais 1, 0 mmol de colesterol LDL, ou seja, para níveis mais próximos de 1, 5 mmol/L para o colesterol LDL). Em alguns destes doentes podem ser necessárias associações de estatinas e fibratos., Com excepção da Associação cerivastatina-gemfibrozil, as associações de fibrato de estatina e niacina de estatina são relativamente seguras. A melhor precaução é para dizer aos pacientes para fechar a medicamentos (não há nenhuma penalidade em parar abruptamente) se qualquer desagradáveis sintomas aparecem, monitoramento de AST e CK inicialmente em 6 semanas e depois no 6-intervalos de mês, e, talvez, incidentalmente (comprovada) o uso da coenzima Q10 (30 mg a 60 mg por dia) para pequenas dores musculares., Em doentes sintomáticos, os medicamentos hipolipemiantes devem ser descontinuados ou ajustados se a CK ou a AST excederem três vezes o limite superior do valor do intervalo de referência.

no recente estudo HATS, a combinação de sinvastatina e niacina foi bastante bem tolerada pelos doentes com diabetes. Embora a niacina possa ser utilizada nestes doentes, uma percentagem significativa necessitará de ajuste do seu regime de redução da glucose. Novas formulações de niacina, como a Niaspan, podem ser mais úteis em pacientes com diabetes.,

conclusão

o diagnóstico e tratamento de anomalias lipídicas em doentes com diabetes irá diminuir significativamente a sua morbilidade e mortalidade. As alterações no estilo de vida e o tratamento com estatinas podem prevenir o início da diabetes em doentes de alto risco. Como a obesidade tem sido associada a inúmeros factores que se acredita causarem diabetes, a prevenção e o tratamento da acumulação excessiva de gordura abdominal é uma prioridade da saúde pública.interesses concorrentes não declarados.

posição numa tabela. Alterações plaquetárias e coagulação/fibrinolíticas em doentes com diabetes.,diminuição da concentração de monofosfato de adenosina Cíclico (AMP) síntese aumentada de tromboxanos A2 e B2 diminuição da actividade de guanilato ciclase vasoconstritor prostanoids
redução da geração de prostaciclina e outros prostanóides vasodilatadores,e. diminuição e aumento de
Aumento da não-enzimática glycosylation de proteínas plaquetárias
Diminuição polyphosphoinositide conteúdo
Diminuição da produção de óxido nítrico
Aumento da miosina luz-cadeia de fosforilação
Anormalidades de coagulação

Anormalidades de coagulação
Elevados níveis plasmáticos de fator VII e VIII
Aumento do fibrinogênio e do inibidor do ativador do plasminogênio-1 níveis
Elevados trombina-antitrombina complexos
Diminuição de antitrombina III, proteína C e S níveis
Diminuição ativadores de plasminogênio e da actividade fibrinolítica