Ervas medicinais Chinesas para a Artrite reumatóide: o Texto de Mineração de Literatura Clássica para Potencialmente Eficaz de Produtos Naturais

3, 3. Comparação com o Contemporâneo Diretrizes de Prática Clínica

Na recente diretriz clínica para a RA, que atualmente é usado pela medicina Chinesa médicos, 18 de diferentes fórmulas de ervas foram recomendadas com base na diferenciação de RA em oito medicina Chinesa “síndromes” ou “padrões” ., Embora uma abordagem de diferenciação da síndrome não tenha sido especificada nas citações dos livros clássicos, em alguns casos, podemos inferir a síndrome provável a partir dos fatores causativos e/ou os sintomas e sinais mencionados nas citações. As fórmulas nas orientações, oito foram incluídos no ZHYD resultados: Qiang huo sheng shi tang, Wu tou tang, Gui zhi shao yao zhi mu tang, Dang gui nian tong tang, Er miao san, Huang qi, gui zhi wu, wu tang, Du huo ji sheng tang, e San bi tang. Estes relacionaram-se a cinco das oito síndromes., Foram igualmente identificadas seis fórmulas adicionais relacionadas com as constantes das orientações (Quadro 4).

embora algumas das fórmulas clássicas mais frequentes do quadro 2 estivessem ausentes no quadro 4, os ingredientes destas duas listas de fórmulas mostraram uma sobreposição considerável., Dos ingredientes das fórmulas nas diretrizes de 2018 (Quadro 4), todos, exceto dois, também apareceram como ingredientes em pelo menos uma das fórmulas clássicas (permitindo diferenças de nomes). Isto indica que, embora os nomes das fórmulas variassem consideravelmente, os ingredientes das fórmulas modernas e clássicas tendiam a ser extraídos de um conjunto semelhante de produtos naturais (principalmente plantas).

3, 4., Discussão dos Principais Resultados

Este texto de mineração de estudo foram identificadas as citações de textos completos do antigo e pré-moderno da medicina Chinesa livros incluídos no ZHYD desde que administrados por via oral intervenções de condições com os sintomas clínicos da dor nas articulações e sinais e sintomas sugestivos da doença. As duas fórmulas mais frequentemente citadas foram do livro mais antigo incluído, e ambas as fórmulas estão incluídas nas diretrizes da prática clínica contemporânea., Quase 50% (44%, 8) das 18 fórmulas nas diretrizes contemporâneas (incluindo versões modificadas) eram as mesmas que as fórmulas encontradas nas citações de livros clássicos e pré-modernos, indicando uma continuidade considerável na prática da medicina chinesa para a dor e disfunção articulares que eram amplamente consistentes com os sintomas clínicos de ar. No entanto, não podemos diagnosticar retrospectivamente casos a partir da literatura histórica com alguma certeza assim, apesar de nossos critérios de seleção, algumas destas citações podem ter se referido a outras formas de artrite e/ou dor articular devido a outra patofisiologia., É importante notar que as fórmulas e ervas não eram específicas de ar e poderia ser usado para outras formas de artrite, por isso é uma conclusão razoável de que RA era provável que estava dentro do escopo de uso das ervas e fórmulas incluídas.

das 28 ervas individuais que apareceram frequentemente nas fórmulas da literatura clássica e pré-moderna, um pouco mais de metade (16) estão listadas na farmacopeia chinesa contemporânea com condições artríticas como uma indicação primária., Além disso, perto de 100% dos ingredientes das 18 fórmulas da diretriz clínica também foram usados como ingredientes nas fórmulas clássicas. Isto indica que tem havido uma continuidade considerável no uso destas ervas até os tempos modernos.

da perspectiva da medicina chinesa, o transtorno tradicional “bi” foi principalmente devido ao vento patógeno (feng), frio (han), e humidade (shi) causando bloqueios, embora alguns tipos são caracterizados como humidade-calor (shi re) ., As ervas classificadas como amargas (ku) podem secar a humidade, sendo as ervas amargas-quentes usadas para tipos de humidade a frio e as ervas amargas-Frias usadas para tipos de humidade-calor . Havia ervas ligeiramente mais amargas / quentes (n = 9) do que ervas amargas-Frias (n = 7). Ervas pungentes são usadas para dispersar patógenos como o vento e/ou mover bloqueios para aliviar a dor . A maioria eram pungent-warm (n = 15), o que é típico de ervas nesta categoria. Ervas doces são usadas principalmente para debilidade e condições crônicas., Além disso, eles são muitas vezes combinados com outras ervas para “harmonizar” (he) seus efeitos e ajudar no alívio da dor . Em termos de tropismo, o canal do baço tem associações relevantes para esta doença, incluindo a humidade que mostra como inchaço nesta condição e falta de nutrição para os músculos dos quatro membros, que é uma característica das condições crônicas. O canal do fígado está associado a distúrbios do tecido conjuntivo, falta de nutrição dos tendões e articulações, e perda de fluxo normal de qi e sangue levando à dor., O outro canal tradicionalmente associado a esta doença é o rim, que está associado com a condição dos ossos . Estas características tradicionais das ervas encontradas na literatura clássica e pré-moderna tenderam a refletir o ponto de vista dos livros modernos. Além disso, eles sugerem que os tipos de artrite incluíram síndromes de frio úmido e calor úmido, embora síndromes de frio úmido possam ter predominado. Os dois principais canais tropismos estavam de acordo com os manuais modernos, mas é interessante notar que os pulmões e os canais cardíacos também eram frequentes., Estes não são geralmente associados com artrite em livros tradicionais. No entanto, de uma perspectiva moderna , as desordens dos sistemas pulmonar e cardíaco são muitas vezes Co-morbidas com ar, e as formulações tradicionais tendem a combinar ingredientes para lidar com sintomas articulares e extra-articulares.

neste estudo, temos usado a frequência de aparência de uma fórmula como um método de listagem. No entanto, a frequência não deve ser mal interpretada como uma indicação de eficácia., No caso de ingredientes de Fórmula, alguns foram adicionados para controlar a dor e inchaço das articulações, enquanto outros tiveram papéis funcionais, incluindo ajudar as principais ervas para melhorar seus efeitos ou reduzir os efeitos adversos de algumas ervas, como guiado pela teoria da medicina chinesa. Portanto, a frequência dos ingredientes foi influenciada pela abordagem da prática clínica individualizada na medicina chinesa, e não indica a eficácia clínica no contexto de saúde baseado em evidências.

3, 5., Pesquisas modernas em ervas usadas frequentemente na literatura clássica

algumas das fórmulas clássicas (Tabela 4) receberam atenção de pesquisa em ensaios clínicos para ar. Estes incluem Wu tou tang, Wu ji san, Gui zhi shao yao zhi mu tang , Huang qi gui zhi wu Tang , Dang gui nian tong tang, e Du huo ji sheng tang . Algumas formulações foram investigadas em estudos experimentais, incluindo Wu tou tang e Fang ji huang qi tang .,

da perspectiva da descoberta e desenvolvimento de drogas, ervas e seus compostos constituintes têm sido fontes de novas moléculas e estruturas . Forneça uma breve visão geral da investigação em literatura inglesa em única de ingredientes à base de plantas, foram selecionadas as 15 ervas mais frequentemente incluídos no clássico fórmulas (ver Tabela 3) e resumido in vitro, in vivo, e estudos em humanos com foco em comunicado ações de ervas e/ou seus constituintes compostos em modelos relevantes para RA (Tabela 5)., A tabela foi organizada de acordo com os nomes tradicionais de ervas, uma vez que foi assim que a lista de ervas foi identificada, mas nós agrupamos itens que foram processados de forma diferente, por exemplo raiz de alcaçuz não processada (sheng gan cao) e raiz de alcaçuz frita de mel (zhi gan cao), e diferentes partes de plantas quando eles têm constituintes semelhantes, por exemplo, galhos de canela (gui zhi) e casca de caule (rou gui). Em alguns casos, o mesmo nome tradicional pode se aplicar a várias espécies do mesmo gênero; por exemplo, as várias espécies de Ephedra são chamadas de ma huang., Noutros casos, o mesmo nome tradicional pode referir-se a plantas de géneros diferentes. Por exemplo, niu xi é principalmente proveniente de Achyranthes espécies, mas Cyathula officinalis Kuan é outra fonte, que agora é chamado chuan niu xi. Da mesma forma, presa ji pode derivar das hastes de diferentes vinhas incluindo Stephania tetrandra S. Moore e Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils (também chamado de qing feng teng), mas infelizmente também tem sido proveniente de espécies tóxicas de Aristolochia levando a muitos casos de envenenamento ., Na Tabela 5, listamos os principais nomes tradicionais e espécies-fonte para as ervas, mas esta não é uma lista exaustiva, uma vez que existem vários nomes tradicionais, as espécies utilizadas podem ter mudado ao longo do tempo, e pode haver variação regional nas espécies preferidas. Todas estas questões apresentam desafios para a descoberta de drogas quando a literatura chinesa tradicional é usada. No entanto, muitas questões podem ser resolvidas consultando farmacopeia tradicional de diferentes períodos, especialmente aqueles com ilustrações de boa qualidade, como Shi Zheng Lei Da Guan Ben Cao (ca., 1108), boas edições de Ben Cao Pin Hui Jing Yao (ca. 1505) e Ben Cao Gang Mu (ca. 1593), juntamente com obras modernas abrangentes como Zhong Hua Ben Cao .

no que diz respeito à investigação sobre as plantas aromáticas na Tabela 5, duas plantas já foram desenvolvidas em terapias para ar. A sinomenina é derivada do Sinomênio acutum (Thunb.) Rehd. & Wils and total glucosides of peony are from Paeonia lactiflora Pall., ., Curiosamente , a planta Tripterygium wilfordii Hook F (lei Gong teng), que também foi desenvolvida em terapias para ar, não apareceu em nenhuma das fórmulas localizadas neste estudo de mineração de texto.foram notificados efeitos anti-inflamatórios para cada uma das 15 plantas aromáticas. Foram notificados efeitos analgésicos e antinocíceptivos para determinadas plantas, nomeadamente a espécie Aconitum, Paeonia lactiflora Pall., Saposhnikovia divaricata Turcz. Schischk, Notopterygium incisum Ting, Achyranthes bidentata Bl, and Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils., Em reflexo da aplicação clínica frequente destas ervas em combinação com medicamentos convencionais, alguns estudos examinaram efeitos combinados. Por exemplo , os compostos de Glycyrrhiza uralensis Fisch têm sido relatados para melhorar os efeitos terapêuticos dos AINEs e DMARDs, e o composto ligustrazina derivado de Ligusticum chuanxiong Hort. num estudo clínico, a leflunomida demonstrou reduzir a erosão do córtex ósseo ., Além da descoberta de novos compostos destas ervas , a pesquisa em novas aplicações de compostos múltiplos pode fornecer uma outra via para o desenvolvimento de novos terapeutas .

3, 6. Limitations and Strengths of the Study

This text-mining study used ZHYD 5th edition as the source for data-to our best knowledge the most comprehensive electronic database of classical literature in Chinese medicine. Embora esta seja uma grande e representativa amostra de livros pré-modernos e clássicos sobre medicina chinesa, ela não inclui todos os livros, então há algumas omissões inevitáveis., Além disso, os termos utilizados para a pesquisa foram limitados a oito, de modo que passagens de texto que não incluem nenhum destes Termos não poderia ser localizado. É provável que algumas citações relevantes não usariam estes Termos, uma vez que não havia um termo tradicional estabelecido específico aos modernos critérios diagnósticos de ar, de modo que citações que simplesmente descreveram os sintomas clínicos de articulações inchadas e dolorosas teriam sido perdidas., No entanto, o termo de pesquisa bi tem tido uso generalizado, de longo prazo para condições dolorosas, especialmente as das articulações, por isso é provável que ele teria capturado a maioria das descrições de distúrbios consistentes com ar. Por conseguinte, as principais fontes de erros do tipo 2 (falsas exclusões) referem-se à abrangência da amostra e ao conjunto limitado de termos de pesquisa que nos levam a perder algumas citações de potencial relevância para RA.por outro lado, o conjunto de dados resultante foi grande, com 3.174 citações que exigiram avaliação (quadro SUPP 1)., Entre essas citações, é improvável que se referissem a RA que foram capturadas pelos critérios de exclusão. Por outro lado, algumas citações mencionaram sintomas típicos, tais como múltiplas, dolorosas, inchadas e articulações do dedo. No entanto, nossa concepção moderna de RA não foi compartilhada por médicos em tempos pré-modernos, então eles nem sempre forneceram os detalhes que gostaríamos. Em muitas citações, houve dor nas articulações, mas não detalhes adicionais suficientes para distinguir a causa provável. Assim, estes foram considerados como” possíveis ” RA., Esta é a principal fonte de erros de tipo 1 (falsas inclusões) nesta análise, uma vez que é provável que tais citações possam ter se referido à osteoartrite ou outras doenças crônicas. No caso do termo de busca mais produtivo, bi, apenas 258 das 2.147 citações (12%) foram consideradas “possíveis RA”. Isso reflete o amplo alcance do significado deste termo tradicional e nossa exigência de que a dor conjunta seja especificada. Em contraste, o termo li jie rendeu uma taxa de inclusão de 40%, uma vez que era mais específico para articulações dolorosas. No caso do termo ele xi feng apenas 9.,3% das citações foram incluídas uma vez que esta condição apresenta principalmente inchaço do joelho consistente com osteoartrite do joelho. Por conseguinte, os nossos procedimentos eliminaram uma proporção considerável do conjunto de dados originais como não consistente com ar ou muito pouco clara para inclusão.a aplicação de critérios mais rigorosos teria reduzido ainda mais o número total de citações incluídas, a expensas do aumento do número de erros do tipo 2. Nós não tomamos esta abordagem desde que estávamos interessados em identificar fórmulas candidatas para estudos clínicos e ervas para a descoberta de drogas., Estávamos também cientes de que as mesmas fórmulas herbais poderiam ser usadas para uma gama de transtornos artríticos, então não queríamos excluir fórmulas que teriam sido usadas para RA plus outros transtornos. Como os resultados dos estudos experimentais demonstram, esta abordagem foi produtiva na identificação de ervas que receberam diferentes graus de atenção de pesquisa de relevância para ar, uma vez que todas as ervas na Tabela 5 têm histórias de uso para dolorosas desordens articulares e têm mostrado atividades biológicas relevantes para a gestão de ar em estudos recentes., Além disso, as plantas aromáticas identificadas foram todas utilizadas em seres humanos, pelo que é provável que quaisquer problemas de toxicidade tenham sido identificados. No entanto, a via desde a identificação de candidatos ao desenvolvimento de novas intervenções ainda requer uma extensa investigação pré-clínica e clínica .4. Conclusions

This text-mining study of a large sample of the premodern and classical Chinese medicine literature identified herbal interventions for joint disorders associated with possible RA., Quando os resultados das fórmulas foram comparados com as recomendações das atuais diretrizes de prática clínica para o tratamento de ar usando a Medicina Tradicional Chinesa, houve uma sobreposição considerável, sugerindo uma continuidade considerável entre a prática clínica histórica e moderna. Ao nível do ingrediente individual, todas as 15 principais ervas frequentemente utilizadas nas fórmulas clássicas também têm sido relatadas para demonstrar a atividade anti-inflamatória em estudos experimentais e alguns já receberam considerável atenção de pesquisa como candidatos à descoberta de drogas RA., Estes resultados sugerem que esta abordagem de mineração de texto foi produtiva na identificação de potenciais produtos naturais para mais pesquisas.

disponibilidade de dados

a base de dados utilizada neste estudo está disponível comercialmente. Os conjuntos de dados utilizados para este estudo estão disponíveis junto dos autores a pedido razoável.

conflitos de interesses

os autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como potenciais conflitos de interesses.,pesquisas, extração de dados e análises de dados foram conduzidas pelo Dr. Xuan Xia e pelo Dr. Brian H. May. O rascunho do manuscrito foi redigido pelo Dr. Xuan Xia e pelo Dr. Brian h May com a contribuição crítica de todos os outros autores durante as revisões dos manuscritos do rascunho. Prof. Qingchun Huang, Dest. Prof. Charlie C. Xue, Assoc. O Prof. Anthony l Zhang, o Prof. Xinfeng Guo e o Prof. Chuanjian Lu forneceram contribuições especializadas para a concepção e concepção do projeto, metodologia e interpretação de dados.,

Agradecimentos

Os autores agradecem o apoio financeiro fornecido pela National Chave do Projecto de Investigação e Desenvolvimento (nos. 2018YFC1705200 e 2018YFC1705203) e a China e a Austrália, Centro Internacional de Investigação para a Medicina Chinesa (CAIRCCM), uma iniciativa conjunta da Universidade RMIT, na Austrália, e Provincial de Guangdong Academia Chinesa de Ciências Médicas da China, e a Fundação para a Medicina Chinesa e Pesquisa de Tecnologia de Guangdong Provincial Hospital de Medicina tradicional Chinesa (2017KT1820, 2016KT1571).,

materiais suplementares

quadro SUPP 1: frequência das citações para intervenções de fórmulas identificadas pelos Termos de pesquisa em diferentes fases do processo de selecção. SUPP 2: glossary of Pin yin, Chinese, and scientific names for traditional medicines, books, formulas, and other terms cited in the text and tables. TABLE SUPP 3: traditional properties of the most frequent herbs: channel tropism, flavour, nature. (Matérias suplementares)