O comună mutație într-o cheie de enzime implicate în metabolismul alcoolului crește daune în celule de la pacienți cu boala Alzheimer și la șoareci, potrivit unui studiu realizat de cercetatorii de la Stanford University School of Medicine. această mutație în aldehida dehidrogenazei 2 sau ALDH2 este asociată cu roșeața facială în urma consumului de alcool., Aceasta determină reducerea considerabilă a activității enzimei, ducând la acumularea de acetaldehidă, un produs toxic al metabolismului alcoolului. Organismul răspunde la prezența toxinei cu înroșirea pielii și inflamația. Mutația este răspândită în populația din Asia de Est. Răspunsul la spălare la alcool în rândul persoanelor care poartă mutația este uneori numit „strălucire asiatică.mutația apare la aproximativ 560 de milioane de oameni, sau aproximativ 8% din populația lumii, a declarat Daria Mochly-Rosen, PhD, profesor de biologie chimică și sisteme., Înțelegerea relației dintre alcool și genele legate de boala Alzheimer va fi largă de consecințe, a spus ea, când un grup mare de oameni ar putea fi în necunoștință de a afecta sănătatea lor viitoare prin consumul regulat de alcool.”datele noastre sugerează că genele predispuse la alcool și boala Alzheimer pot pune oamenii la un risc mai mare de debut și progresie a bolii Alzheimer”, a spus Mochly-Rosen. „Acest lucru se bazează pe studiile noastre de celule derivate din pacient și pe studiile noastre pe animale, astfel încât un studiu epidemiologic la om ar trebui să fie efectuat în viitor.”
Mochly-Rosen, care deține George D., Smith profesie în medicina translațională, este autorul principal al studiului, care a fost publicat Decembrie. 12 în Acta Neuropathologica Communications. Autorul principal este savantul postdoctoral Amit Joshi, PhD.
începând cu celule
studiile epidemiologice la populațiile din Asia de Est au sugerat anterior o asociere între mutația în ALDH2 care provoacă înroșirea feței și boala Alzheimer. Cu toate acestea, au existat și alte studii care nu au găsit o asociere., Pentru a explora în continuare un posibil rol pentru ALDH2, autorii studiului actual au examinat culturile celulare realizate folosind celule de la 20 de pacienți cu boala Alzheimer. O cultură a avut mutația ALDH2, cunoscută și sub numele de ALDH2*2. În timp ce cantitatea de proteină ALDH2*2 din această probă corespunde nivelului de proteină ALDH2 din celulele normale, proteina mutantă a avut doar o fracțiune din capacitatea de a descompune acetaldehida.comparativ cu celulele normale, celulele ALDH2 * 2 au avut mai mulți radicali liberi și mai mult 4-HNE, o altă substanță chimică toxică procesată în mod normal de ALDH2.,”radicalii liberi se formează atunci când avem febră, când avem boli cronice, când suntem stresați; radicalii liberi se formează sub multe tipuri de stimuli patologici. Acești radicali liberi formează aldehide toxice, iar sarcina ALDH2 este de a elimina aceste substanțe chimice toxice”, a spus Mochly-Rosen. „Odată ce aceste aldehide se acumulează, primele organele pe care le deteriorează sunt organele care conțin enzima care se presupune că va scăpa de ele: mitocondriile.,”Acest ciclu vicios duce în cele din urmă la reducerea activității mitocondriale, la creșterea formării radicalilor liberi de către mitocondriile deteriorate și, în cazul bolii Alzheimer, la moartea neuronilor.nivelul radicalilor liberi a fost restabilit la normal după adăugarea Alda-1, o moleculă mică care „fixează” ALDH2*2 prin legarea la situsul catalitic și restabilirea enzimei la o structură funcțională, a spus Mochly-Rosen. Mochly-Rosen și colegii ei au descoperit Alda-1 ca activator al ALDH2*2 în 2008., Alda-1 activează, de asemenea, ALDH2 nonmutant și, prin urmare, poate beneficia de mai multe persoane, a spus ea. Studiile clinice sunt în curs de desfășurare pentru a testa utilitatea moleculelor asemănătoare Alda-1 ca tratament pentru o varietate de afecțiuni de sănătate. Mochly-Rosen se consultă pentru aceste studii clinice, dar nu deține stocuri în compania farmaceutică care le efectuează. Compania nu a finanțat niciuna dintre cercetările actuale.adăugarea alcoolului în celulele cu ALDH2 sau ALDH2*2 derivate de la pacienții cu boala Alzheimer a dus la o creștere a radicalilor liberi; efectul a fost mai mare, totuși, în celulele ALDH2*2., Alda-1 a inversat aceste efecte, deși nu complet. Aceste rezultate indică faptul că alcoolul dăunează celulelor protejate în mod normal de ALDH2 și că această deteriorare este mai severă în celulele pacienților cu o formă genetică a bolii Alzheimer, relatează studiul.pentru a înțelege în continuare legătura dintre alcool și ALDH2, cercetătorii au studiat șoarecii care poartă ALDH2 * 2. Șoarecii au fost injectați cu alcool în fiecare zi timp de 11 săptămâni pentru a simula consumul cronic de alcool.,
„animalele au primit un gram pe kilogram pe zi, ceea ce echivalează cu aproximativ patru până la cinci băuturi pentru animal. Dar, deoarece șoarecii metabolizează alcoolul mult mai repede decât oamenii, este vorba de aproximativ două băuturi pe zi”, a spus Joshi.în concordanță cu rezultatele lor în culturile celulare, cercetătorii au văzut că șoarecii cu gena ALDH2*2 au produs mai mulți radicali liberi decât șoarecii normali atunci când sunt furnizați cu alcool. Șoarecii mutanți au acumulat, de asemenea, fragmente de proteine beta-amiloide și proteine tau activate mai mult decât șoarecii normali. Ambele modificări sunt semnături moleculare pentru boala Alzheimer., Tratamentul cu Alda-1 a redus acumularea ambelor proteine toxice.
șoarecii ALDH2*2 au arătat, de asemenea, o creștere a semnelor neuroinflamatorii după injectarea lor cu alcool, comparativ cu șoarecii normali. Neuroinflammation, sau inflamație a sistemului nervos, este în mod normal cauzată de leziuni, infecții și chiar procesul de imbatranire, dar studii recente au descoperit că cronice neuroinflammation se agravează evoluția bolilor neurodegenerative, precum boala Alzheimer. Tratamentul cu Alda-1 a redus acumularea acestor proteine neuroinflamatorii la șoareci.,cercetătorii au pregătit, de asemenea, culturi celulare din creierul șoarecilor normali și ALDH2*2 și au descoperit că alcoolul a dus la creșterea nivelului de radicali liberi și proteine de moarte celulară nu numai în neuroni, ci și în astrocite. Astrocitele sunt celule găsite în sistemul nervos central care oferă suport pentru funcția și întreținerea neuronală, dar care pot contribui și la neuroinflamare. Tratamentul cu Alda-1 a redus modificările induse de alcool în culturile celulare, a constatat studiul.,rezultatele studiului indică un rol nedescoperit anterior al alcoolului și ALDH2 în boala Alzheimer. Deoarece lucrarea a fost făcută în culturi celulare și șoareci, este necesară o validare suplimentară în studiile epidemiologice mari ale oamenilor pentru a vedea dacă consumatorii de alcool care au mutația ALDH2*2 dezvoltă boala Alzheimer la o rată mai mare decât media, a spus Mochly-Rosen., Astfel de studii ar putea ajuta la determinarea dacă scăderea consumului de alcool și tratamentul cu compuși, cum ar fi Alda-1, ar putea reduce progresia și povara bolii Alzheimer în populația îmbătrânită a lumii.au existat și alte studii care demonstrează că ALDH2 * 2 crește riscul de apariție a cancerului în esofag. Deoarece ALDH2 este atât de important pentru sănătatea umană, Che-Hong Chen, un om de știință de cercetare senior în laboratorul Mochly-Rosen, a organizat Consorțiul de cercetare a deficienței ALDH2 Stanford-Taiwan sau STAR., Acest grup își propune să promoveze cercetarea și sensibilizare a opiniei publice despre ALDH2 mutație în Asia de Est, unde aproape jumătate din populație poartă
Alda-1-astfel de compuși se pot dovedi de ajutor în tratament pentru a reduce riscul de boala Alzheimer la om, Mochly-Rosen a spus.este colegă de facultate la Stanford ChEM-H și membră a Stanford Bio-X, Stanford Cardiovascular Institute, Stanford materne and Child Health Research Institute, Stanford Cancer Institute și Wu Tsai Neurosciences Institute la Stanford.,alți coautori de la Stanford sunt fostul savant postdoctoral Lauren Van Wassenhove, PhD; asistent de cercetare Kelsey Logas; MD-doctorand Paras Minhas; Katrin Andreasson, MD, profesor de Neurologie; Kenneth Weinberg, MD, profesor de pediatrie; și cercetătorul principal Che-Hong Chen, PhD.
cercetarea a fost susținută în principal de Institutul Național pentru Abuzul de alcool și alcoolism (R01AA011147)., Alte fonduri au fost furnizate de către Institutul Național de General de Științe Medicale (T32GM089626), Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinichi (T32DK098132), Institutul National de Imbatranire (RF1AG058047), Paul și Daisy Soros Burse pentru Noi, Americanii, și Stanford Sănătate a Copilului Institutul de Cercetări Transdisciplinare Inițiative de Program.Departamentul de Chimie și Biologie a sistemelor Stanford a susținut, de asemenea, această lucrare.
