Tbx3 este un factor de transcripție T-box găsit selectiv în CSC. Șoarecii transgenici au fost utilizați pentru a demonstra rolul său în reprimarea dezvoltării miocardice de lucru și promovarea unui program de pacemaker al genelor.8 Acestea includ gene cheie ale stimulatorului cardiac, cum ar fi cele care codifică canalul ionic cu membrană nucleotid-închisă ciclică activată prin hiperpolarizare (HCN).8,9 funcția canalelor HCN din SAN este discutată mai jos.,SAN este derivat dintr-o zonă a CSC în curs de dezvoltare numită sinus venosus. Sinusul venos își exprimă o homeobox de reglementare gene numit Shox2.10 Shox2 reprima activarea Nkx2–5, Nppa și Cx40 care sunt toate genele implicate cu contractile de lucru miocardului.10 Nkx2–5 în mod normal reprima Tbx3 în miocard și așa Shox2 este asociat cu Tbx3 promovare.10 mutația nulă a Shox2 la embrionii de șoarece este letală din cauza malformației atriale și a bradicardiei severe.,10
Tbx18 este un alt factor important de transcriere T-box care apare în timpul embriogenezei în coarnele sinusului venosus și dispare din această regiune înainte de naștere.11 determină celulele progenitoare din venosul sinusal să se dezvolte morfologic într-un nucleu SAN pe care Tbx3 își exercită apoi programul de stimulator cardiac al canalelor ionice membranare.12 șoareci cu deficit de Tbx18 au demonstrat un eșec al acestui țesut SAN de bază pentru a se dezvolta.12
structura nodului Sinoatrial
SAN la om este o structură mult mai extinsă și mai complexă decât cea descrisă inițial (de ex., așa cum este prezentat în Figura 1). Acesta este situat la 0,1–1 mm subepicardially în peretele posterior al atriului drept, strâns deosebire de crista pachysandra (CT), se extinde de aproape de inserție în vena cavă superioară (SVC) spre vena cavă inferioară (IVC) (a se vedea Figura 2).13 SAN uman definit histologic variază între 8-21, 5 mm în lungime.13 cu toate acestea, țesutul nodal capabil să susțină activitatea stimulatorului cardiac poate fi detectat inferior până la aspectul cel mai inferior al CT și creasta Eustaciană.,14,15 corpul principal este în formă de semilună, cu o coadă mai subțire de țesut care se extinde sub ea.13 celulele nodale sunt ambalate dens în țesutul conjunctiv fibros.13 celulele sunt palide, mici și relativ „goale” de citoschelet microfilament și componente sarcomerice în comparație cu cele ale țesutului muscular din jur.SAN este o cantitate relativ mică de țesut înconjurată de o cantitate mare de mușchi atrial hiperpolarizat., Pentru a oferi un ritm robust, este nevoie de o modalitate de a conduce în mod eficient activitatea electrică în atriul drept și de a evita suprimarea sau de a deveni o sursă de reintrare. Țesutul tranzitoriu din periferia SAN formează o structură complexă a zonelor bloc și a căilor de ieșire care permit livrarea coordonată a stimulării în atriul drept. Recent, cartografierea optică a demonstrat căi de ieșire la niveluri superioare, medii și inferioare din SAN prin care impulsurile sunt propagate în mușchiul atrial înconjurător.,17 Acest lucru a fost corelat cu histologia care arată țesutul conjunctiv izolant și grăsimea din jurul SAN, cu excepția cazului în care aceste căi de ieșire au fost expuse funcțional.17 căi de ieșire definite anatomic sunt încă controversate, totuși, deoarece alte lucrări nu au reușit să identifice Niciun situs de ieșire vizibil histologic, sugerând un fenomen funcțional.13,18
țesutul din periferia SAN are mai multe caracteristici. În primul rând, amestecarea celulelor musculare nodale și atriale a fost observată cu o schimbare treptată a raportului dintre celulele nodale și atriale (efectul mozaic).,Au fost observate 19 „cifre” interblocante ale SAN și ale țesutului miocardic funcțional.13 în plus, morfologia celulelor în sine se poate schimba treptat între tipurile de celule nodale și atriale, cu tipuri de celule tranzitorii și caracteristici intermediare între ele (efectul gradient).16,19 aceste caracteristici pot ajuta la potrivirea treptată a activității SAN cu atriul drept și la promovarea unei direcții antegrade de conducere.20
primul loc de activare, denumit „stimulatorul cardiac principal”, se poate deplasa în SAN (vezi Figura 3)., Deși acest site este de obicei în aspectul său superior, uneori poate fi mai inferior sau chiar multifocal în unele cazuri.21,22 Spontan pacemaking inferior în SAN a fost văzut pentru a fi mai lent, și o teorie este că există o ierarhie de celule de la cei care focul mai rapid supradeterminată, să mai lent de ardere celule inferior.23 modificările frecvenței cardiace pot fi, prin urmare, mediate de o schimbare a stimulatorului cardiac principal, mai degrabă decât de un singur loc de stimulator cardiac care își schimbă rata., De exemplu, stimularea simpatică poate schimba site-ul principal al stimulatorului cardiac superior în cadrul SAN, crescând astfel ritmul cardiac.23 acest mecanism poate contribui, de asemenea, la bradicardie în SND printr-o schimbare caudală în stimulatorul cardiac principal.24
Deschide originale
Open in new tab
Deschide originale
Open in new tab
Sinoatrial Nodul Automatism
SAN produce automat de activitate electrică, care apare de mai multe caracteristici unice., Celulele SAN au dezvoltat o combinație între canalele ionice membranare, „ceasul membranei” și mecanismele de manipulare intracelulară a Ca2+, ” ceasul Ca2+”, care conduc la „depolarizarea diastolică”, adică depolarizarea automată care are loc în timpul fazei de repaus între bătăi (denumită și „faza 4” a unui potențial de acțiune). Depolarizarea diastolică de fază 4 servește la aducerea potențialului membranei la pragul de declanșare pentru următoarea bătaie și este esențială pentru automatizarea SAN., Figura 4 prezintă fazele de la 0 la 4 ale potențialului de acțiune SAN și rezumă momentul componentelor ceasurilor cu membrană și Ca2+, așa cum se discută mai jos.
Deschide originale
Open in new tab
Deschide originale
Open in new tab
Membrana Ceas
Trei membrană ion curenți sunt esențiale pentru membrana ceas – prezența așa-numita amuzant curent (If), de degradare a întârziat redresor K+ curent (IK,r), și lipsa de interior redresor K+ curent (IK,1).,dacă este un curent mixt Na+ și K+ care trece prin canalele HCN legate de membrană. Se activează timpuriu în faza 4 (diastolă) atunci când celula este hiperpolarizată și contribuie astfel la depolarizarea diastolică precoce. În plus față de această activitate sensibilă la tensiune, canalele HCN sunt, de asemenea, reglate prin semnalizare 3′-5′-adenozin monofosfat ciclic (cAMP) și astfel sunt o cale importantă pentru reglarea ritmului cardiac de către sistemul nervos autonom.25,26 Hcn4 a fost eliminat la șoareci transgenici de două grupuri cu rezultate variate., Un grup a demonstrat o reducere de ~50% a frecvenței cardiace, 27 în timp ce celălalt a prezentat pauze sinusale recurente, mai degrabă decât bradicardie profundă.28 Lovirea Dacă nu elimine pacemaking complet, sugerând că, deși este important pentru pacemaking, există și alte mecanisme la joaca.pentru ca If să depolarizeze celula, rezistența la repolarizarea curenților K+ (care în mod normal readuc cardiomiocitele funcționale la un potențial stabil de repaus) trebuie să fie absentă sau redusă., IK, 1 este responsabil pentru menținerea unui potențial stabil al membranei de repaus în miocardul de lucru, dar este absent în SAN. Fără IK, 1, potențialul membranei SAN este labil, ceea ce este esențial pentru sprijinirea depolarizării diastolice timpurii.29,30 în cele din urmă,IK, r este responsabil pentru repolarizarea celulelor miocardice de lucru după lovitura inițială. Acest curent este prezent în celulele SAN și descompunerea sa ajută la depolarizarea diastolică timpurie.,29,31,32
Ca2+ Ceas
Intracelulare de Ca2+ de ciclism este important în cuplare excitație–contracție a celulelor musculare, dar in SAN, Ca2+ contribuie la pacemaking prin intermediul Ca2+ ceas care este reciproc antrenat cu membrana ceas, o contribuție importantă la automatism.în celulele SAN, reticulul sarcoplasmic (SR) este central ceasului Ca2+. Receptorii de ryanodină (RYRs) de pe membrana SR eliberează Ca2+ în citozolul celular sub formă de „scântei” spontane sau eliberări locale de Ca2+ (LCRs).,33,34 Aceste LCRs sunt considerate a crește în frecvență, ca răspuns la Ca2+ aflux prin membrana celulară, numit Ca2+indusă de Ca2+ eliberați (CICR).33 influxul Ca2+ are loc inițial prin canale Ca2 + cu tensiune de tip T, care se deschid ca urmare a potențialului membranei în creștere inițiat de ceasul membranei.35 astfel, CRG-urile conduc la creșteri mici ale concentrației citosolice de Ca2+ în timpul fazei 4. Ca răspuns la creșterea nivelurilor intracelulare de Ca2+, schimbătorul Na+–Ca2+ (NCX) de pe membrana celulară schimbă un ion Ca2+ pentru trei ioni Na+ în celulă, ceea ce duce la un aflux net de sarcină pozitivă.,36 în acest fel, ceasul Ca2+ în ansamblu contribuie la depolarizarea diastolică târzie.în cele din urmă, odată ce depolarizarea diastolică determină atingerea potențialului prag al membranei celulare, faza 0 este declanșată și canalele Ca2+ dependente de tensiune de tip L sunt deschise, permițând depolarizarea pe scară largă a celulei prin influxul Ca2+.34 RYRs pe membrana SR răspund din nou cu CICR, golind SR en masse, ducând la o Ca2+ tranzitorie a întregii celule și la contracția miofilamentului.,34,37 depozite Ca2+ în SR sunt ulterior reumplute de adenozin trifosfataza de calciu sarcoplasmic-endoplasmatic (SERCA) pe membrana SR.38
căile bazate pe cAMP joacă, de asemenea, un rol major în reglarea ciclismului intracelular Ca2+ și astfel acesta este un alt mod în care sistemul nervos autonom poate controla ritmul cardiac.39 aceasta, printre celelalte legături comune descrise între ceasul cu membrană și ceasul Ca2+, le permite să se cupleze pentru a produce o depolarizare diastolică robustă, automată și ciclică, cheia automatității SAN.,37
Boli de Nodul Sinoatrial
SND este de obicei diagnosticata cu ajutorul electrocardiogramei caracteristici de bradicardie (<60 bătăi pe minut) sau miligrame pauze (>3 secunde) care poate fi redus datorită intrinsecă SAN automatism, oprirea sinusală sau SAN ieșire bloc. Studiile electrofiziologice nu sunt efectuate în mod obișnuit în SND, dar pot fi efectuate în cazuri echivoce. Doi parametri, timpul de recuperare a nodului sinusal corectat (cSNRT) și timpul de conducere sinoatrială (SACT) ca răspuns la stimularea atrială, pot ajuta la investigarea SND., Sensibilitatea ambelor teste combinate este de 64%, iar specificitatea dacă se constată că sunt prelungite semnificativ este de 88%.40 cSNRT este definit ca intervalul dintre ultimul ritm și următorul ritm spontan, minus lungimea ciclului spontan.41 un cSNRT mai lung indică o tendință crescută de suprimare prin activitate ectopică din afara SAN.,
Indiferent de patologia subiacentă, SND este caracterizată de creșterea cSNRT, conducție întârziere de-a lungul CT, mai unicentric și caudal schimbare de lider stimulator cardiac activitatea în SAN si zone de joasă tensiune în atriul drept atribuită atrofie și formarea de cicatrice.42 pentru a ține seama de aceste modificări ale funcției, este probabil să aibă loc procese multiple și remodelări pe scară largă, dovezi pentru care sunt discutate mai jos și rezumate în tabelul 1 și Figura 5.,idiopatică nod sinoatrial disfuncția
idiopatică SND apare predominant la populația în vârstă.43 fibroza SAN este adesea citată drept cauza majoră. Studiile histologice efectuate în anii 1970 la pacienții diagnosticați cu SND au arătat că majoritatea cazurilor au fost asociate fie cu fibroza, fie cu atrofia SAN.4,5 cu toate acestea, aceleași studii au arătat că SND ar putea fi, de asemenea, asociat cu histologia normală și, în unele cazuri, fibroza severă a fost asociată cu ritmul sinusal normal.4,5 în plus, îmbătrânirea normală a SAN sa dovedit a fi asociată cu atrofia SAN și infiltrarea grasă.,44 prin urmare, este posibil ca cel puțin unele dintre modificările histologice observate în cazurile de SND să fie rezultatul procesului de îmbătrânire în sine. Nu a fost stabilită o cauzalitate clară a SND prin fibroză.există o remodelare electrică pe scară largă a atriilor cu îmbătrânire, iar acest lucru a fost demonstrat și în SAN. Această remodelare electrică este rezultatul modificărilor în expresia canalelor ionice cheie care cauzează disfuncția activității normale a stimulatorului cardiac în SAN. Na + canalul Nav1.,5 este prezent în mod normal la periferia SAN și este important pentru cuplarea electrică la miocardul atrial drept.45 la șobolanii în vârstă, s-a demonstrat că Nav1.5 scade în jurul periferiei SAN, ceea ce ar putea duce la blocul de ieșire SAN.46 În plus, canalul de joncțiune cx43 este responsabil pentru cuplarea electrică între celulele miocardice de lucru și este în mod normal absent din Centrul SAN. Îmbătrânirea sa dovedit a reduce nivelurile de Cx43 în periferia SAN în asociere cu încetinirea conducerii.,47
Deschide originale
Open in new tab
Deschide originale
Open in new tab
tip L, Ca2+ canal Cav1.2 este implicat în faza 0 brațului de SAN potențial de acțiune.O comparație între cobai tineri și bătrâni a demonstrat o scădere a nivelurilor acestui canal odată cu îmbătrânirea, progresând de la centrul SAN spre exterior, iar acest lucru a fost asociat cu creșterea sensibilității la blocantul Ca2+ nifedipină, precum și reducerea activității SAN spontane.,49 un Alt studiu cu privire la tineri și bătrâni șobolani a constatat scăderea nivelului de RYR2 și stimulator canal HCN1, în asociere cu scăderea intrinsecă a ritmului cardiac, a crescut durata potențialului de acțiune și cSNRT.50 în Sfârșit, comparația funcțională și moleculară caracteristici de tineri și bătrâni șoareci a arătat bradicardie, creșterea SACT și o expresie redusă de un număr mare de canale de ioni, inclusiv HCN1, HCN4 și Nav1.5, împreună cu mai multe K+ și Ca2+ canale.,Prin urmare, îmbătrânirea este asociată atât cu remodelarea structurală, cât și cu cea moleculară, iar cauza SND la această populație este probabil complexă și eterogenă.disfuncția nodului Sinoatrial și tahiaritmiile atriale SND este adesea asociată cu episoade intermitente de tahiaritmii atriale, cum ar fi fibrilația atrială (AF), care conduc la termenul „sindrom tahi-brady”., Difuze remodelarea atrială poate fi văzut la unii pacienți cu SND, inclusiv atrială extindere, a crescut refractară și prelungită conducere ori care pot predispune la dezvoltarea de re-entrant circuite și AF.42 acest lucru sugerează că SND poate fi un prodrom al AF.există dovezi că Af cronică provoacă SND prin remodelarea electrică a SAN. Pacienții supuși cardioversiei electrice pentru AF cronică demonstrează SND o dată revenit la ritmul sinusal cu bradicardie și creșterea cSNRT.,52 într-un model canin de tahiaritmie atrială utilizând ritmul atrial de 20 Hz, există o creștere a SNRT și o reducere a ritmului cardiac maxim și intrinsec.S-a demonstrat că principalul stimulator cardiac SAN se schimbă caudal la pacienții cu AF și SND concomitente, care au demonstrat, de asemenea, o sensibilitate redusă la stimularea simpatică utilizând izoprotenerol.54 reapariția AF după ablația prin radiofrecvență a fost prezisă de gradul
al SNRT post-șoc, care a fost sugerat ca indicator al nivelului de remodelare atrială.,55 funcția SAN după remodelarea cardioversiei la niveluri normale în timp, sugerând că Remodelarea electrică SAN în AF poate fi reversibilă în unele cazuri.56 corelația moleculară a acestor modificări este o reducere a expresiei ARNm a izoformelor HCN2 și HCN4 din SAN. Acest lucru a fost demonstrat într-un canin tahicardie stimulare model, cu downregulation de aceste cheie stimulator cardiac canale prin >50 % în SAN și redusă în mod corespunzător, Dacă densitatea de 48% în patch-clamp de izolat SAN cardiomiocite.,57
disfuncția nodului Sinoatrial Familial
cazurile Rare de SND moștenit au permis analiza mutațiilor genetice specifice și a canalelor ulterioare care dezvăluie rolul lor în stimularea normală a sanului. Secvențierea ADN care se concentrează pe mai multe gene de pacemaker candidat a fost utilizată pentru a examina pacienții cu fenotipuri bradicardice. Aceste mutații genetice oferă o perspectivă asupra importanței lor în funcția SAN pentru oameni.mai multe mutații punctuale sau ștergeri în gena HCN4 s-au dovedit a fi asociate cu bradicardie sau AF paroxistică.,58-62 un studiu a examinat un pacient cu SND idiopatic, detectând o deleție heterozigotă de bază unică care duce la un c-terminus trunchiat.58 când această genă mutantă HCN4 a fost exprimată in vitro în celule unice, experimentele cu clești de plasture au demonstrat dacă sunt insensibile la niveluri crescute de cAMP.Alte trei studii s-au concentrat pe pacienți înrudiți, fiecare detectând trei mutații diferite, toate exprimând canale mutante HCN4 in vitro care s-au activat doar la tensiuni mai negative.,59-61 un alt studiu s-a concentrat pe pacienții cu același fond etnic marocan-evreu, care a dezvăluit o nouă mutație punctuală care a dus, de asemenea, la activarea canalelor HCN4 la tensiuni mai negative.62 studiile privind legăturile familiale sau etnice au sugerat un model de moștenire autosomal-dominant. Fiecare dintre aceste mutații a afectat diferite aspecte ale canalului HCN și acest lucru demonstrează că aceste părți ale canalului HCN sunt toate necesare pentru a funcționa corect pentru menținerea unui ritm cardiac normal.mutațiile genei SCN5A duc la disfuncția canalului na+ Nav1.,5, care este bine cunoscut a fi asociat cu o mare varietate de boli cardiace, inclusiv sindromul QT lung, sindromul Brugada, cardiomiopatie dilatativă, AF și SND.63 deoarece Nav1.5 nu este specific unei zone a inimii, unele mutații SCN5A pot provoca un fenotip care suprapune mai multe sindroame la un pacient.63 Deși Nav1.5 nu este prezent în centrul de SAN, este prezent în periferie unde vă ajută conduc potențialul de acțiune în jurul atrium, și așa disfuncție a acestui canal poate duce la o întârziere de conducție, SAN ieșire bloc sau oprirea sinusală.,63,64 combinații Multiple de mutații SCN5A au fost legate de SND cu un model autozomal-recesiv sugerat de moștenire.Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică (CPVT) este o afecțiune moștenită, care duce la episoade de tahicardie ventriculară induse de stres care pun viața în pericol, provocând sincopă și moarte subită la pacienții tineri fără boli cardiace structurale. Există cel puțin două mutații genetice gandit pentru a provoca CPVT inclusiv genele pentru RYR2 și calsequestrin 2 (CASQ2) care sunt implicați cu Ca2+ de ciclism din cardiace SR., Pacienții cu oricare dintre aceste mutații demonstrează electrocardiograme normale, cu excepția unui ritm cardiac de repaus semnificativ mai mic.65,66 după cum sa menționat mai sus, PACEMAKINGUL SAN este
cunoscut că depinde de eliberarea SR Ca2+ și astfel se consideră că bradicardia în CPVT se datorează disfuncției SR în cadrul SAN.65 de Familii care demonstrează moștenit RYR2 mutații show autosomal-dominant de moștenire, întrucât cele mai multe cazuri de CASQ2 mutații arată un mod de transmitere autosomal-recesivă model.65
mutațiile Ankyrin-B (ANKB) sunt asociate cu CPVT, sindromul QT lung și SND., Un studiu raportează două familii care demonstrează intervale QT lungi, istorii de moarte subită, AF și implantarea stimulatorului cardiac din cauza bradicardiei severe.67 lucrările Ulterioare în șoareci cu heterozigot ANKB mutații demonstrat severe SND asociate fie cu localizare anormală sau o expresie redusă a NCX1, Na+/K+-atp-ază, inozitol trifosfat receptorilor 3 (IP3) și Cav1.3.,67
sportivii și disfuncția nodului Sinoatrial
sportivii de anduranță suferă o cantitate semnificativă de antrenament de exerciții fizice și prezintă adesea bradicardie sinusală profundă ca rezultat, unele necesitând chiar implantarea stimulatorului cardiac mai târziu în viață.68 această bradicardie este în mod normal redusă la un ton vagal ridicat, adică se crede că este mediată neural. Cu toate acestea, „ritmul cardiac intrinsec”, evidențiat prin blocarea farmacologică completă autonomă, s-a dovedit, de asemenea, a fi mai scăzut la indivizii instruiți în exerciții fizice.,69
Un studiu recent a demonstrat de formare induse intrinsecă bradicardie la șobolani și șoareci, și a arătat o downregulation de Hcn4 și Tbx3 la aceste animale, comparativ cu lotul martor.70 acest lucru demonstrează remodelarea electrică ca mecanism pentru bradicardie la sportivi și ridică întrebarea dacă acesta ar putea fi un prodrom al SND. Este posibil ca aceste modificări moleculare să fie prezente la foștii sportivi care necesită implantarea stimulatorului cardiac pentru SND mai târziu în viață.,ischemia și disfuncția nodului Sinoatrial ischemia miocardică acută care implică căile de conducere cardiacă se manifestă frecvent prin bradicardie datorată tonusului autonom anormal, scăderii perfuziei sau leziunilor țesutului SAN.71,72 ischemia este adesea citată ca o cauză a SND și a fost implicată boala vaselor coronare principale sau a arterei nodului sinusal. Nu este clar dacă ischemia cronică este o cauză a SND. Incidența atât a bolii coronariene, cât și a SND crește odată cu vârsta, astfel încât pacienții pot avea cele două concomitent., Cu toate acestea, studiile care analizează corelația în detaliu arată rezultate mixte.angiografia Post-mortem a fost utilizată pentru a compara permeabilitatea arterei nodului sinusal la pacienții cu SND și cei fără. Nu a prezentat obstacole semnificative la niciun pacient, dar a redus umplerea a aproximativ 20% dintre pacienții cu SND.,73 Un studiu care a comparat 46 de pacienți cu un istoric de inferior infarct miocardic a arătat că pacienții cu severă de nod sinusal stenoza arterei (>75 %) a demonstrat în mod semnificativ mai mici intrinseci ratele de inima, mai cSNRTs și prelungită SACTs comparativ cu moderată pentru a nu stenoză (<75 %).Un alt studiu a demonstrat o lipsă a bolii arterei nodului sinusal la pacienții cu SND clinic, dar cu boală arterială severă a nodului sinusal la pacienții cu funcție SAN normală.,75 în plus, un studiu post mortem nu a găsit nicio dovadă a bolii arterei nodului sinusal la niciunul dintre cei opt pacienți ai studiului cu SND diagnosticat anterior.5 prin urmare, este important de observat că o asociere cauzală între ischemia cronică și SND nu a fost încă stabilită cu fermitate.
Perspectivele de Viitor în Sinoatrial Nodul de Cercetare
Controversele rămân în SAN cercetare., Deși înțelegem modul în care mecanismele de stimulator cardiac cu membrană și Ca2+ sunt antrenate reciproc pentru a produce depolarizarea diastolică, există încă dezbateri asupra importanței relative a fiecăruia pentru menținerea activității stimulatorului cardiac.76 blocarea sau eliminarea If nu elimină stimularea cardiacă, în timp ce blocarea ciclismului Ca2+ o face.28,36,77 pe de altă parte, mecanismele de ciclism Ca2+ nu sunt specifice țesutului stimulator cardiac, în timp ce canalele HCN pot fi utilizate ca marker pentru SAN.78 sunt necesare eforturi suplimentare pentru a clarifica această problemă controversată.,
Am discutat despre gene implicate în SAN dezvoltare, inclusiv Shox2, Tbx18 și Tbx3, dar nu există încă contradictorii părerea despre gene care au cuprinzătoare de control al acestui proces. Tbx3 este gandit pentru a duce la expresia de HCN canale în CSC, dar în exces Tbx3 la șoarecii transgenici are o influență diferențiată pe inducerea pacemaking în funcție de dacă este făcut în embrion sau adult, sugerând că există și alte mecanisme la joaca.Se crede că 79 Tbx18 dezvoltă în primul rând morfologia capului SAN, dar alte grupuri au asociat tbx18 cu reglarea canalului HCN.,7,80 aceste discrepanțe sugerează că cunoștințele noastre despre controlul genetic al stimulării cardiace nu sunt încă complete.
În ultimii 15 ani domeniul de biopacemaking’ a fost progresează, străduindu-se să dezvolte tehnici care reproduce pacemaking țesut ectopically prin manipularea mecanismelor moleculare discutat mai sus. Inițial gene individuale important pentru pacemaking au fost introduse pentru non-pacemaking țesut, de exemplu IK,1 knock-out sau HCN canal upregulation folosind adenoviral vectori.,14, 81,82 cu toate acestea, ritmul a fost adesea prea lent sau nesigur pentru traducerea directă în oameni. Într-o încercare de a reproduce complexitatea SAN, grupurile sunt acum fie modularea mai multor caracteristici simultan sau folosind factori de transcripție.83 Tbx18 și Tbx3 sunt candidați principali studiați în prezent pe animale.8,11 Supraexprimarea de Tbx18 a avut un deosebit succes, reprogramarea ventriculară celule în SAN celule ceea ce duce la robustă și autonomically sensibile ectopice stimulare în animale mari.,11,80 cu toate acestea, în afară de identificarea celei mai eficiente gene, există multe provocări rămase înainte ca studiile umane să poată avea succes. Rămân întrebări cu privire la strategiile de exprimare a genelor sigure și stabile, locația optimă a livrării și cât de eficiente vor fi aceste strategii pentru fiecare dintre diferitele etiologii SND.fibroza, pierderea celulelor și boala coronariană sunt adesea citate ca principalele cauze ale SND. Cu toate acestea, este clar că SND nu este doar o entitate și este mai degrabă fenotipul multor procese diferite de boală., După peste 100 de ani de studiu al SAN și al bolii sale, încă descoperim noi perspective asupra funcției stimulatorului cardiac. Remodelarea canalelor ionice este acum considerată a fi o contribuție majoră la SND, iar modelul de remodelare în diferite boli poate fi larg și complex. O înțelegere mai completă a fiziopatologiei SND ne va ajuta să găsim modalități de manipulare a mecanismelor noi în căutarea opțiunilor terapeutice alternative la stimulatorul cardiac electronic.
