mecanismele colestazei pot fi clasificate în linii mari în hepatocelulare, unde apare o afectare a formării bilei și obstructivă, unde apare impedanța la fluxul biliar după ce se formează. Caracteristicile histopatologice tipice ale colestazei hepatocelulare includ prezența bilei în hepatocite și în spațiile canaliculare, în asociere cu leziunea colată generalizată., Tipic de colestază obstructivă este blocarea biliară a canalelor biliare interlobulare, extinderea portalului și proliferarea ductului biliar în asociere cu leziunea colatului centrilobular. bila este un mediu extrem de complex pe bază de apă care conține ioni anorganici și multe clase de amfifili organici, a căror formare implică mai multe mecanisme și niveluri de reglare. Transportul solutului în canaliculus de către transportatori specifici creează gradienți chimici și osmotici și promovează fluxul de apă printr-o cale paracelulară., Au fost identificați mai mulți dintre acești transportatori specifici, iar funcția lor a fost caracterizată. Identificarea transportorilor defectuoși în unele tulburări colestatice familiale a dus la o mai bună înțelegere a mecanismelor moleculare ale colestazei umane. se observă redundanțe în mecanismele de transport al soluției care au ca rezultat formarea bilei. Din ceea ce se știe în prezent despre proces, aparent puțini, dacă există, dintre transportatorii cunoscuți sunt absolut esențiali în acest proces., Prin urmare, absența sau deteriorarea unui singur transportor nu este de așteptat să ducă la eșecul formării bilei. În schimb, este necesar un proces de amplificare pentru a produce colestază clinică. Un mecanism primar de amplificare este reținerea sărurilor biliare hidrofobe, a detergenților puternici care provoacă leziuni ale membranei și afectarea funcției membranei. Sărurile biliare reținute reglează în jos Noua sinteză a acizilor biliari, ceea ce are ca rezultat o reducere a bazinului de sare biliară și o recirculare enterohepatică redusă.,retenția colesterolului are ca rezultat creșterea conținutului de colesterol al membranelor care reduce fluiditatea acestora și afectează funcția proteinelor membranare integrale. Aceste mecanisme de amplificare au ca rezultat reținerea în continuare a substanțelor dăunătoare, afectarea accelerată a membranei și disfuncția și, în cele din urmă, eșecul generalizat al mecanismului de excreție a bilei. Această cale convergentă face ca diferențierea bolilor colestatice din motive clinice să fie foarte dificilă.,colestaza obstructivă este de obicei rezultatul obstrucției fizice a sistemului biliar la nivelul conductelor biliare extrahepatice. Cu toate acestea, obstrucția sau lipsa canalelor biliare mici poate duce la obstrucția funcțională a întregului sistem biliar. Acesta poate fi mecanismul implicat în colestaza observată în sindromul Alagille, care este asociat cu manifestări ale inimii, scheletului, ochilor, rinichilor și feței. Prognosticul depinde în principal de severitatea bolilor hepatice și cardiace.,retenția sărurilor biliare duce la leziuni ale membranelor biologice din organism. Ficatul este cel mai afectat. Retenția sărurilor biliare hidrofobe are ca rezultat încorporarea lor în membrane, ceea ce modifică fluiditatea și funcția membranei. Leziunea sării biliare a membranelor hepatocitelor este un amplificator important al colestazei. Retenția acizilor biliari colestatici secundari, cum ar fi acidul litocholic, are ca rezultat o leziune suplimentară a membranei., datorită imaturității funcției hepatobiliare, numărul de tulburări distincte care prezintă icter colestatic poate fi mai mare în perioada neonatală decât în orice altă perioadă. Diagnosticul diferențial al colestazei la nou-născuți și sugari este, prin urmare, mult mai larg decât la copiii și adulții mai mari. Acest lucru se datorează faptului că ficatul imatur este relativ sensibil la leziuni, iar răspunsul ficatului imatur este mai limitat. Colestaza se dezvoltă ca răspuns la o mare varietate de insulte., Deși motivele pentru aceasta nu sunt în întregime clare, este considerat rezultatul imaturității mai multor mecanisme critice de formare a bilei. Așa-numita colestază fiziologică a copilăriei rezultă din imaturitatea acestor mecanisme. Hrănirea enterală timpurie, așa cum este tolerată, este cea mai bună modalitate de a preveni și gestiona colestaza la sugarii prematuri. efectele colestazei sunt profunde și răspândite. Deși efectele principale implică funcția ficatului și a intestinului, efectele secundare pot implica fiecare sistem de organe., Efectele primare sunt retenția bilei, regurgitarea bilei în ser și reducerea livrării bilei în intestin. Acestea au ca rezultat efecte secundare care duc la agravarea bolilor hepatice și a bolilor sistemice.
retenția bilirubinei conjugate și regurgitarea acesteia în ser
excreția bilirubinei conjugate este etapa de limitare a vitezei clearance-ului bilirubinei. În timpul colestazei, conjugarea bilirubinei continuă, dar excreția este redusă., Mecanismul prin care bilirubina conjugată se regurgitează în ser este neclar, dar poate diferi în funcție de etiologia bolii. În colestaza hepatocelulară, unde formarea bilei este redusă, bilirubina conjugată este probabil să se efluxeze direct din hepatocite prin difuzie sau exocitoză veziculară. Pe de altă parte, în colestază obstructivă, bilirubina conjugată poate intra în spațiul canalicular și efluxurile înapoi printr-o joncțiune strânsă slăbită.prezența concentrației serice crescute a bilirubinei conjugate este un semn principal al colestazei., Rezultă icter, care poate fi detectat prin icter scleral la o concentrație de 2 mg/dL și prin urină întunecată. Concentrația bilirubinei conjugate este afectată de rata de producție a bilirubinei, de gradul de colestază și de căile alternative de eliminare, în principal excreția renală. Mărimea înălțimii nu este importantă din punct de vedere diagnostic, deoarece nu reflectă tipul sau gradul de colestază., De exemplu, în timp ce alte investigații indică în mod clar că pacienții cu hepatită cu celule gigant neonatale au de obicei mai mult flux biliar decât pacienții cu atrezie biliară, concentrația serică de bilirubină conjugată este de obicei mai mare în hepatita cu celule gigant neonatale. Aceasta reflectă probabil o creștere a producției de bilirubină.căile alternative de eliminare, în principal prin rinichi, limitează creșterea absolută a bilirubinei conjugate. Concentrația de bilirubină conjugată rar depășește 30 mg / dL, deși pot apărea astfel de niveluri ridicate., Deoarece bilirubina conjugată este relativ slab legată de albumină, ea poate disocia relativ ușor și poate fi filtrată în urină. Părinții copiilor cu colestază raportează frecvent urină întunecată sau un scutec colorat, iar examinarea urinei este un punct de plecare util în evaluarea unui copil cu icter.concentrația serică crescută a bilirubinei neconjugate
concentrația serică crescută a bilirubinei neconjugate este prezentă la majoritatea pacienților cu colestază., Rata conjugării bilirubinei este probabil redusă prin inhibarea produsului final sau ca urmare a leziunilor hepatocitelor. Rata producției de bilirubină poate fi, de asemenea, crescută ca urmare a hemolizei care poate însoți colestaza.metodele mai noi de măsurare a bilirubinei în ser au dus la descoperirea unei fracțiuni de bilirubină serică care este legată covalent de albumină, cunoscută sub numele de bilirubină delta sau biliproteină., Această fracțiune poate reprezenta o proporție mare de bilirubină totală la pacienții cu icter colestatic, dar este absentă la pacienții cu hiperbilirubinemie neconjugată.
Hipercolemia
Hipercolemia sau creșterea concentrației serice a sării biliare este o consecință universală a colestazei. Transportul sărurilor biliare din plasmă în bilă este principala forță motrice pentru formarea bilei. Eșecul transportului sărurilor biliare poate fi un mecanism principal al colestazei sau poate fi o consecință a efectelor colestazei asupra funcției hepatocitelor., În ambele cazuri, celula hepatică Reține sărurile biliare, ducând la reglarea în jos a sintezei noi a acizilor biliari și la o reducere globală a dimensiunii totale a bazinului. Sărurile biliare sunt regurgitate din hepatocite, ceea ce duce la o creștere a concentrației de săruri biliare în circulația periferică. În plus, absorbția sărurilor biliare care intră în ficat în sângele venei portale este ineficientă, ceea ce duce la scurgerea sărurilor biliare în circulația periferică.,în general, pacienții cu colestază au o creștere a concentrației serice a sărurilor biliare, o creștere a concentrației hepatocitare a sărurilor biliare, o scădere a sărurilor biliare în circulația enterohepatică și o scădere a dimensiunii totale a sării biliare.
prurit
o consecință clinică foarte frecventă a colestazei este pruritul. Au fost propuse mai multe legături cu patogeneza sa, inclusiv rolul acizilor biliari, opioidelor endogene și serotoninelor și acidului lizofosfatidic., Mecanismul pruritului în boala hepatică nu este pe deplin înțeles, iar dezbaterea majoră se referă la relația sa cu retenția sărurilor biliare. Concentrațiile serice sau tisulare ale sărurilor biliare nu se corelează bine cu gradul de prurit, deși toți pacienții cu prurit legat de boala hepatică prezintă creșteri semnificative ale sărurilor biliare serice. Abordările terapeutice care reduc pruritul reduc, în general, concentrațiile serice de sare biliară.,teoriile mai noi sugerează că pacienții au sensibilități diferite la concentrații crescute de sare biliară, care acționează asupra nervilor aferenți durerii periferice pentru a produce senzația de mâncărime. Această stimulare implică căi mediate de opiacee, iar antagoniștii de opiacee pot bloca mâncărimea asociată colestazei. Mâncărimea nu pare să fie asociată cu eliberarea de histamină, iar terapia antihistaminică este în general ineficientă. Fototerapia ultravioletă B a fost utilizată cu succes pentru a trata pruritul.,Decock și colab. au raportat că fototerapia cu ultraviolete B pare a fi un tratament promițător și bine tolerat pentru pruritul asociat colestazei. pentru pacienții cu colestază, pruritul poate fi o problemă minimă sau poate afecta grav calitatea vieții. Zgârierea este efectul cel mai măsurabil al pruritului. Gradul de prurit poate fi cuantificat prin constatările clinice legate de zgâriere, care au fost utile în monitorizarea răspunsului pacientului la terapie.,hiperlipidemia
hiperlipidemia
hiperlipidemia este caracteristică pentru unele, dar nu pentru toate bolile colestatice. Colesterolul seric este crescut în colestază, deoarece degradarea și excreția sa metabolică sunt afectate. Bilele sunt calea normală de excreție a colesterolului și, cu formarea redusă a bilei, colesterolul este reținut. Retenția colesterolului poate determina o creștere a conținutului de colesterol din membrană și o reducere a fluidității membranei și a funcției membranei, amplificând astfel colestaza., Mai mult, sărurile biliare sunt produsele metabolice ale colesterolului, iar în colestază, sinteza sărurilor biliare este redusă. O mare parte din colesterolul plasmatic este sub formă de lipoproteină-X, o lipoproteină anormală observată numai în serul pacienților cu colestază.contribuția colesterolului dietetic la creșterea colesterolului seric la pacienții cu colestază este probabil minimă, iar limitarea dietei pentru a reduce colesterolul seric nu este justificată, deoarece această manevră poate avea efecte secundare asupra nutriției., În plus, utilizarea agenților de legare a sării biliare orale, cum ar fi colestiramina, are un efect redus asupra colesterolului seric în această situație. Agenții care blochează sinteza colesterolului au fost utilizați cu ușurință în colestază și nu pot fi recomandați în acest moment. Abordarea corectă pentru tratarea hipercolesterolemiei în boala hepatică colestatică este tratarea bolii hepatice în sine.xantoamele pot rezulta din depunerea colesterolului în dermă., Dezvoltarea xantoamelor este mai caracteristică colestazei obstructive decât a colestazei hepatocelulare. Xantoamele se pot dezvolta rapid pe parcursul câtorva luni în obstrucția biliară extrahepatică acută. Xantoamele care se dezvoltă acut sunt de obicei de tip eruptiv, care sunt leziuni pustulare albe cu diametrul de 2 mm, care apar mai întâi pe trunchi și în zona scutecului. Vedeți imaginea de mai jos.
xantoame Eruptive. Prin amabilitatea Centrului Medical al Universității Duke., eșecul de a prospera
unul dintre efectele clinice majore ale colestazei, în special colestaza cronică, este eșecul de a prospera. Mecanismele eșecului de a prospera includ malabsorbția, anorexia, utilizarea slabă a nutrienților, tulburările hormonale și leziunile secundare ale țesuturilor. Malabsorbția în boala hepatică colestatică rezultă din eliberarea redusă a sărurilor biliare în intestin, ceea ce duce la digestia ineficientă și absorbția grăsimilor., Digestia este afectată deoarece sărurile biliare sunt importante pentru funcția activității lipazei dependente de sare biliară și stabilizarea complexului lipază-colipază. În plus, sărurile biliare sunt importante în stabilizarea emulsiilor lipidice, ceea ce este important pentru creșterea suprafeței pe care funcționează lipaza.absorbția este ineficientă datorită formării reduse a miceliilor intestinale, care sunt importante pentru îndepărtarea produselor finale de lipoliză și efectuarea absorbției acestora. Rezultatul acestor evenimente este malabsorbția vitaminelor liposolubile și liposolubile.,malabsorbția grăsimilor duce la pierderea unei surse de calorii care este importantă în alimentația sugarului. În plus, livrarea de grăsime în colon poate duce la secreția colonului și diaree. Adulții cu malabsorbție grasă prezintă adesea anorexie. Acest lucru poate apărea și la sugari, dar, mai des, sugarii iau cantități crescute de formulă pentru a compensa pierderea de calorii. În cele din urmă, pierderea de grăsime în scaun duce, de asemenea, la pierderea calciului prin formarea de săpunuri de calciu de acizi grași., Acest lucru poate juca un rol important în boala osoasă la copii și adulți cu colestază cronică.tratamentul malabsorbției grăsimilor implică în principal substituția dietei. La pacienții vârstnici, o dietă bogată în carbohidrați și proteine poate fi înlocuită cu o dietă care conține trigliceride cu lanț lung. La sugari, substituția poate să nu fie posibilă, iar înlocuirea unei formule care conține trigliceride cu lanț mediu poate îmbunătăți absorbția grăsimilor și nutriția.malabsorbția vitaminelor solubile în grăsimi poate duce la stări de deficit de vitamine., Vitaminele E, D, K și A sunt toate malabsorbite în colestază și în această ordine. Deficitul de vitamina E poate duce la neuropatie periferică și, eventual, la hemoliză. Deficitul de vitamina D are ca rezultat osteomalacia și rahitismul. Deficitul de vitamina K provoacă coagulopatie și, eventual, reducerea dezvoltării creierului. Deficitul de vitamina A nu are ca rezultat boala clinică în colestază. În colestaza cronică, trebuie acordată o atenție deosebită prevenirii deficiențelor de vitamine solubile în grăsimi. Acest lucru se realizează prin administrarea vitaminelor liposolubile și monitorizarea răspunsului la terapie.
