În 2006, Franco și-a făcut debutul în actorie în serialul de televiziune CW 7th Heaven. A apărut în emisiuni de televiziune precum Do Not Disturb și Young Justice. Franco a avut, de asemenea, roluri notabile în filme precum Superbad, Charlie St.Cloud, 21 Jump Street, Warm Bodies, The Shortcut și Now You See Me. În mai 2008, a fost distribuit în serialul de televiziune CW teen drama Privileged. Seria centrat pe un tutore live-in pentru două moștenitoare răsfățat în Palm Beach. Franco a fost distribuit într-un rol principal inițial recurent. Serialul a avut premiera pe 9 septembrie 2008, la 3.,1 milion de telespectatori. Evaluările au continuat să scadă în fiecare săptămână, al șaselea episod al seriei ajungând la 1.837 milioane de spectatori. CW nu a reînnoit seria pentru un al doilea sezon din cauza ratingurilor scăzute.în August 2009, Variety a anunțat că Franco a fost distribuit într-un rol regulat pentru cel de-al nouălea sezon al serialului ABC Scrubs. Franco a portretizat rolul studentului Medical Cole Aaronson, a cărui familie a plătit o sumă mare de bani Spitalului Sacred Heart, astfel încât să primească un stagiu., Franco a continuat să apară în toate cele treisprezece episoade ale celui de-al nouălea sezon și a primit laude din partea criticilor pentru interpretarea sa; cu toate acestea, al nouălea a fost ultimul sezon al seriei.
MTV Networks” NextMovie.com l-au numit unul dintre ei „Stele Breakout pentru a viziona pentru” în 2011. În August 2011, Franco a jucat în filmul de Comedie horror 3D Fright Night alături de Colin Farrell și Toni Collette. Filmul este un remake al filmului cu același nume din 1985 și urmează un adolescent care află că vecinul său este un vampir. Franco a jucat rolul elevului popular de liceu Mark., Filmul a primit recenzii pozitive din partea criticilor și a câștigat peste 41 de milioane de dolari în întreaga lume.în aprilie 2012, Shalom Life l-a clasat pe el și pe fratele său James pe locul 2 pe lista sa de „cei mai talentați, inteligenți, amuzanți și minunați evrei din lume”. În martie 2012, Franco a jucat în filmul de comedie de acțiune Columbia Pictures 21 Jump Street ca Eric, un elev de liceu și principalul traficant de droguri. Filmul sa bazat pe seria de televiziune din 1987 cu același nume.în 2013, a jucat în filmul de dragoste zombie Warm Bodies, în rolul lui Perry Kelvin., Filmul, o adaptare a romanului best-seller hear Bodies, a urmat o poveste de dragoste între un zombie și un om în timpul unei apocalipse zombie. În același an, Franco a apărut în filmul thriller al crimei ensemble Now You See Me. Pentru a promova filmul, a fost intervievat la emisiunea Bob Rivers, cu sediul în Seattle. Rivers l-a convins pe Franco să arate abilitățile de aruncare a cărților pe care le învățase, iar Franco a tăiat expert o jumătate de banană într-o jumătate suplimentară cu cardul său de hotel.rolurile lui Franco din 2014 au inclus comedia Seth Rogen Neighbors și o apariție cameo în 22 Jump Street., În 2015, a jucat alături de Vince Vaughn și Tom Wilkinson în comedia Unfinished Business.în 2016, și-a reluat rolurile în continuările Neighbors 2: Sorority Rising, ca Pete, iar acum mă vezi 2, ca Jack Wilder.în 2017, Franco a apărut în comedia bine primită The Little Hours și în aclamata comedie-dramă biografică, The Disaster Artist, regizată de fratele său, James. În acest din urmă film, el descrie Greg Sestero, un tânăr actor care se împrietenește cu excentric Tommy Wiseau, și în cele din urmă stele în Wiseau film, Camera., în 2018, Franco a jucat în drama addiction 6 Balloons, alături de Abbi Jacobson, pentru Netflix. Franco a avut apoi un rol mic în If Beale Street Could Talk, regizat de Barry Jenkins. În 2019, Franco a jucat în Zeroville, regizat de fratele său, James, care a fost împușcat inițial în 2014, portretizând rolul actorului Montgomery Clift. A jucat apoi în thrillerul de acțiune 6 Underground, regizat de Michael Bay.,în 2020, Franco și-a făcut debutul regizoral în thrillerul horror The Rental, după un scenariu pe care l-a scris alături de Joe Swanberg, în care joacă Alison Brie, Dan Stevens, Jeremy Allen White și Sheila Vand. A fost lansat pe 24 iulie 2020.
