Limfomul zonei marginale

ce trebuie să știe fiecare medic:

limfomul zonei marginale este un limfom non-Hodgkin indolent cu celule B (NHL) care este uneori asociat cu afecțiuni infecțioase/autoimune cronice.

limfom de zonă Marginală este format din următoarele subtipuri principale:

• Nodal limfom de zonă marginală

• Extraganglionare limfom de zonă marginală a mucoasei asociate țesutului limfoid (MALT) limfom

• Splenic limfom de zonă marginală

Ești sigur că pacientul are limfom de zonă marginală?, Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?limfomul zonei marginale nodale este de obicei caracterizat prin limfadenopatie lent progresivă. Majoritatea pacienților sunt altfel asimptomatici la momentul diagnosticului.

pacienții cu limfom MALT au o prezentare variată în funcție de locul principal al bolii. Site-urile comune includ stomacul, intestinele subțiri, glandele lacrimale/orbita, tiroida, plămânii, pielea și glandele salivare. Implicarea ganglionilor limfatici (adesea localizați la început) și a măduvei osoase este, de asemenea, frecventă., În ciuda proliferării țesuturilor limfoide, pacienții sunt adesea asimptomatici și boala poate prezenta ca o constatare incidentală.pacienții cu limfom splenic de zonă marginală (SMZL) prezintă frecvent splenomegalie și afectarea măduvei osoase, ambele putând produce citopenii. Limfocitele Villous pot fi prezente în sângele periferic. Limfadenopatia (alta decât ganglionii limfatici splenici hilari) este rară.diagnosticul este confirmat prin examinarea țesutului implicat. Deoarece diagnosticul poate fi o provocare, este important să se furnizeze suficient țesut patologului., Biopsiile excizionale sunt preferate față de biopsiile acului de bază sau aspiratele fine ale acului.

Feriți-vă de alte condiții care pot imita limfomul zonei marginale:

alte tipuri de NHL pot prezenta cu adenopatie sau mase extranodale.

limfom difuz cu celule B mari (DLBCL)

până la o treime din cazuri pot apărea din situsuri extranodale, inclusiv tractul gastro-intestinal (adică multe limfoame gastrice nu sunt limfom de malț). Pacienții cu DLBCL prezintă de obicei progresie rapidă a bolii și sunt adesea simptomatici la momentul diagnosticului., Patologic, limfomul DLBCL și zona marginală sunt destul de diferite. Ocazional, limfomul zonei marginale se poate transforma într-un limfom mai agresiv (de exemplu, DLBCL). Medicii ar trebui să ia în considerare căutarea focarelor de transformare la pacienții cu limfom din zona marginală care prezintă o progresie rapidă a bolii sau o creștere a simptomelor clinice.

limfomul folicular (FL)

FL este cel mai frecvent NHL indolent și poate avea o prezentare similară fie cu limfomul zonei marginale nodale, fie extranodale., FL, cu toate acestea, este derivat dintr-un centru germinal B limfocite, și, ca atare, este de obicei CD10+ și bcl-6+. FL este, de asemenea, se caracterizează printr-un model folicular cu o rețea de bază de CD21+ celule dendritice foliculare. O rețea similară poate fi prezentă în foliculii reactivi ai limfoamelor din zona marginală. Supraexpresia Bcl-2 este prezentă în majoritatea cazurilor de FL, dar poate fi observată și în limfoamele din zona marginală.,

t(14;18) observat în limfomul folicular este diferit de T(14;18) observat în limfomul malț; în limfomul folicular, gena bcl-2 este juxtapusă cu genele IgH (lanț greu de imunoglobulină), în timp ce în limfomul malț este implicată gena MALT1, nu bcl-2.

limfomul cu celule de manta (MCL)

MCL prezintă de obicei limfadenopatie, dar implicarea măduvei osoase și a tractului gastro-intestinal este foarte frecventă. Morfologic, limfomul MCL și zona marginală pot apărea similare., Cu toate acestea, MCL este de obicei CD5+ și se caracterizează prin supraexprimarea ciclinei D1 și/sau prezența t(11;14) prin citogenetică sau hibridizare fluorescentă in situ (FISH). MCL este de obicei mai agresiv decât limfomul zonei marginale, deși până la o treime din cazuri pot urma un curs indolent timp de câteva luni sau ani.

leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitar mic (CLL/SLL)

CLL/SLL se caracterizează prin limfocite mici CD5+ CD23+., Cazurile Rare de limfom cu zonă marginală CD5 + pot fi dificil de diferențiat de LLC / SLL, caz în care modelul de implicare și prezentarea clinică pot fi de ajutor.LPL este un limfom de grad scăzut al limfocitelor B mici cu diferențiere plasmacitară (adică limfocitele plasmacitoide și celulele plasmatice sunt de asemenea prezente). Ca și limfomul zonei marginale, LPL este CD5 -, CD10-și CD23 -., O paraproteină, de obicei imunoglobulină M (IgM), este frecventă, dar nu este diagnostică a LPL și poate apărea și în cazurile de limfom cu zonă marginală cu diferențiere plasmacitoidă, deși de obicei într-o măsură mai mică.HCL este o malignitate limfoidă indolentă mai puțin frecventă, care se prezintă cu splenomegalie, citopenii și celule limfom circulante și poate fi confundată cu SMZL. Spre deosebire de SMZL, HCL este CD103+, CD25+, CD11c+, și annexin A1+ prin imunohistochimie, și tartrat-rezistente fosfataza acidă-pozitive (TRAP+) de citochimie., Celulele păroase și limfocitele viloase ale SMZL pot apărea similare, deși în mod clasic, celulele HCL au proiecții circumferențiale, în timp ce proiecțiile limfocitelor viloase sunt limitate la polii celulei.

care indivizi prezintă cel mai mare risc pentru dezvoltarea limfomului zonei marginale:

limfomul zonei marginale pare a fi adesea asociat cu stimularea antigenică cronică a limfocitelor B din zona marginală post-germinală. Ca urmare, pacienții cu afecțiuni inflamatorii cronice pot fi predispuși la dezvoltarea bolii., Limfoamele de malț, în special, sunt asociate cu o varietate de tulburări infecțioase/autoimune.,>

Ca și alte non-Hodgkin limfoame, nodal limfom de zonă marginală este mai frecventă la vârstele avansate., Nu există factori clari care predispun la boală.SMZL poate fi mai frecvent la persoanele cu infecție cronică cu hepatită C. Afecțiunile autoimune, cum ar fi anemia hemolitică și trombocitopenia imună, pot fi asociate cu SMZL.limfomul zonei marginale nu pare a fi ereditar.

ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?diagnosticul limfomului zonei marginale se poate face numai prin evaluarea patologică atentă a țesutului implicat., Este de o importanță critică furnizarea de către patolog a unor informații suficiente despre țesut și clinică.din punct de vedere morfologic, limfomul zonei marginale este caracterizat de limfocite de dimensiuni mici până la medii care înconjoară un folicul reactiv. Diferențierea plasmacitară este frecventă. SMZL produce de obicei infiltrate de limfocite mici, atât în pulpa albă și roșie a splinei.

celulele limfomului sunt de obicei celule CD20+, CD79 + B, dar sunt CD5-, CD10 -, CD23 -. Cazurile Rare pot fi CD5+ și pot fi mai agresive., Majoritatea limfoamelor din zona marginală sunt sIgM+ și IgD -, sIgG+ sau sIgA+ fiind mai puțin frecvente. Celulele SMZL coexprimă adesea sIgM (imunoglobulină de suprafață M) și sIgD (imunoglobulină de suprafață M). Excepția este limfomul zonei marginale cutanate primare, care par să fie supuse comutării clasei și exprimă mai frecvent IgG, IgA și IgE (imunoglobulinele G, A și E).calea factorului nuclear kappa B (NF-kB) este frecvent implicată în patogeneza limfoamelor din zona marginală., Mutațiile care conduc la activarea constitutivă a NF-kB au fost detectate în limfoamele din zona marginală splenică și extranodală, inclusiv BIRC3 și TRAF3. Mutațiile NOTCH1 / 2 și TP53 au fost, de asemenea, descrise și sunt asociate cu rezultate inferioare asociate în SMZL. Genele supresoare tumorale responsabile de modificarea histonei, KMT2D și MLL2, sunt adesea mutate în limfomul zonei marginale nodale., Panourile care evaluează multe dintre aceste mutații sunt acum disponibile pentru caracterizarea ulterioară a limfoamelor din zona marginală și vor deveni probabil mai utile din punct de vedere prognostic, pe măsură ce vom continua să aflăm mai multe despre mutațiile specifice.în plus față de identificarea limfomului, trebuie căutată o etiologie cauzală în cazurile selectate de limfom de malț și poate oferi baza terapiei cu antibiotice. Testarea pentru H. pylori fie prin examinarea histologică a țesutului tumoral, testarea respirației ureei sau serologia este esențială la pacienții în stadiu incipient cu limfom gastric MALT., În mod similar, testarea pentru Chlamydia psittaci în limfomul ocular adnexal sau B. burgdorferi în limfomul zonei marginale cutanate este rezonabilă. Majoritatea acestor cazuri au fost observate în Europa.

ce studii imagistice (dacă există) va fi de ajutor în a face sau exclude diagnosticul de limfom zona marginală?investigațiile trebuie limitate la cele care pot influența alegerea tratamentului și / sau evaluarea răspunsului. Standard Ann Arbor limfom stadializarea și evaluarea răspunsului se realizează folosind tomografie computerizata (CT) imagistica a gâtului, pieptului, abdomenului și pelvisului., Orbitele trebuie, de asemenea, imagistice cu CT sau imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).utilitatea imagisticii PET (tomografie cu emisie de pozitroni) rămâne neclară, cu o rată fals negativă ridicată. Cu toate acestea, imagistica PET poate fi ocazional utilă pentru a ajuta la identificarea siturilor bolii extranodale la pacienții despre care s-a simțit anterior că au limfom nodal. În mod similar, diseminarea limfomului MALT la nodurile regionale poate fi detectată ocazional prin scanarea PET la pacienții cu imagistică CT normală. PET este, de asemenea, util dacă se suspectează transformarea., Cu toate acestea, imagistica PET nu este considerată standard de îngrijire și, în general, are o utilitate clinică limitată.imagistica RMN este adesea utilă în evaluarea gradului de boală la pacienții cu limfom malț ocular adnexal.evaluarea endoscopică trebuie efectuată la toți pacienții cu limfom gastric sau intestinal. Ecografia endoscopică este utilă în determinarea gradului de implicare a peretelui gastric și a implicării nodurilor regionale, ambele fiind predictive ale răspunsului la terapia cu antibiotice la pacienții în stadiu incipient.,biopsia măduvei osoase, deși nu este un studiu imagistic, trebuie efectuată la toți pacienții cu boală în stadiu limitat și trebuie luată în considerare la pacienții cu boală în stadiu avansat înainte de inițierea tratamentului.

dacă decideți pacientul are limfom zona marginală, ce terapii ar trebui să inițieze imediat?limfomul zonei marginale este rareori o urgență. Datorită naturii lente a progresiei, majoritatea pacienților prezintă înainte de a dezvolta complicații semnificative., În cazuri rare, de viață sau de organe în pericol limfom de zonă marginală, doze mari de corticosteroizi (de exemplu dexametazonă 40 mg pe zi) poate fi folosit pentru a tergiversa aspecte înainte de a începe mai multe definitive (imuno) chimioterapie sau radioterapie.

terapii mai definitive?

există terapii mai definitive?tratamentul limfomului indolent trebuie individualizat în funcție de subtipul bolii, de prezentare, de condițiile comorbide și de preferințele pacientului. Când este posibil, scopul terapiei este de a vindeca boala și / sau de a prelungi supraviețuirea., În toate cazurile, obiectivul ar trebui să fie îmbunătățirea calității vieții; trebuie să se acorde atenție evitării tratamentului excesiv.majoritatea pacienților cu limfom nodal din zona marginală prezintă o boală în stadiu avansat și este puțin probabil să obțină vindecare, chiar și cu regimuri agresive de chimioterapie. Mai mult decât atât, există puține dovezi că alegerea terapiei inițiale are vreun impact asupra supraviețuirii. Prin urmare, gradul relativ de intensitate a tratamentului este de obicei proporțional cu amploarea bolii, rata progresiei și urgența răspunsului la tratament., Pacienții asimptomatici cu boală lent progresivă, non-voluminoasă, pot fi observați în siguranță, adesea timp de mai multe luni, înainte de a dezvolta indicații pentru terapie. Pacienții cu indicații pentru tratament pot fi tratați cu rituximab +/- chimioterapie.

pacienții cu limfom extranodal sunt mai susceptibili de a prezenta o boală localizată. În anumite circumstanțe, acești pacienți pot beneficia de tratamentul afecțiunii infecțioase / inflamatorii subiacente atunci când sunt identificați. De exemplu, pacienții cu H., pylori asociate stadiul I gastric MALT limfom poate realiza remisie completă după terapia cu antibiotice îndreptate la H. pylori. În mod similar, există rapoarte de rezoluție a limfomului malț adnexal ocular în urma terapiei cu antibiotice a chlamidiei psittaci.

pacienții cu limfom MALT în stadiu incipient, fără etiologie infecțioasă subiacentă sau cei pentru care terapia cu antibiotice a eșuat, pot fi gestionați eficient cu radioterapie cu fascicul extern., Chirurgia este rareori modul principal de terapie pentru boala localizată, dar poate fi singurul tratament necesar în cazurile în care întreaga tumoare a fost îndepărtată în timpul unei biopsii diagnostice. Pacienții cu boală simptomatică în stadiu avansat sau cei cu boală simptomatică în stadiu incipient care nu poate fi supusă radioterapiei pot fi tratați cu rituximab +/- chimioterapie, în funcție de condițiile comorbide și de urgența răspunsului la tratament., Există date emergente pentru radioimunoterapie la pacienții cu limfoame de malț, dar în afara contextului unui studiu clinic, acest lucru ar trebui probabil rezervat în general pacienților cu boală recidivată.observarea cu terapie inițială amânată trebuie luată în considerare la majoritatea pacienților cu SMZL fără citopenii sau simptome. În mod tradițional, splenectomia a fost considerată cea mai bună terapie de primă linie pentru pacienții cu SMZL și splenomegalie simptomatică sau citopenii severe., Cu toate acestea, tratamentul cu rituximab +/- chimioterapie poate fi la fel de probabil să producă beneficii clinice și va duce, de asemenea, la o reducere a volumului tumorii în afara splinei (adică a măduvei osoase). În cazurile de SMZL asociate cu virusul hepatitei C (VHC), tratamentul VHC poate duce la regresia limfomului.rar, limfomul zonei marginale se poate transforma într-un limfom mai agresiv, de obicei DLBCL. Acești pacienți necesită terapie agresivă și pot beneficia de transplant autolog de celule stem., Deși subtipul agresiv se poate rezolva complet, pacienții sunt adesea lăsați cu un limfom persistent de grad scăzut.

este posibil să se prevadă care pacienți cu limfom de malț vor răspunde la antibiotice?

limfomul malț Gastric este singurul Subtip pentru care există dovezi puternice de răspuns la terapia cu antibiotice. Cu toate acestea, în rândul pacienților cu limfom gastric în stadiu incipient, răspunsul la eradicarea H. pylori poate varia semnificativ.în primul rând, numai acei pacienți cu dovezi de infecție cu H. pylori pot fi de așteptat să răspundă la terapia cu antibiotice., În al doilea rând, tumorile care demonstrează anomalia t(11;18) sunt puțin probabil să răspundă la eradicarea H. pylori și ar trebui probabil gestionate cu terapii alternative (de exemplu, radiații). În cele din urmă, acei pacienți cu boală avansată local (adică implicarea mucoaselor muscularis sau a ganglionilor limfatici locali) par să aibă o rată de răspuns complet semnificativ mai mică. Cu toate acestea, poate fi rezonabil să se încerce terapia cu antibiotice la pacienții cu boală avansată local fără alte indicații pentru terapie mai agresivă, deoarece boala este probabil să fie indolentă și H., în caz contrar, ar fi recomandată eradicarea pilorilor. Majoritatea acestor pacienți vor necesita radioterapie sau imunochimoterapie.dovezile privind tratamentul limfomului malț adnexal ocular cu terapie antibiotică îndreptată spre Chlamydia psittaci sau tratamentul limfomului malț cutanat cu antibiotice împotriva lui B. burgdorferi sunt variabile și controversate., În absența altor indicații pentru terapia locală sau sistemică, poate fi rezonabil să se încerce un curs de antibiotice; terapia cu antibiotice nu trebuie să înlocuiască terapia cu șanse mai mari de succes la pacienții cu simptome sau boală progresivă rapidă.

cum trebuie urmăriți pacienții după tratamentul inițial?

în urma tratamentului cu antibiotice, pacienții cu limfom gastric de malț trebuie supuși endoscopiei repetate la 2 luni pentru a confirma eradicarea H. pylori; un al doilea ciclu de antibiotice este ocazional necesar., Endoscopia trebuie repetată cel puțin de două ori pe an pentru a confirma regresia limfomului. Remisia completă poate dura până la 2 ani. Pacienților care nu răspund li se poate oferi terapie alternativă. Pacienții care răspund, dar ulterior recidivă, pot beneficia de un alt curs de eradicare a H. pylori în cazurile în care are loc reinfecția. În caz contrar, terapia alternativă este adecvată.pacienții cu alte subtipuri de limfom nodal și extranodal din zona marginală prezintă un risc crescut de recidivă după tratamentul inițial (boala în stadiu avansat este rareori, dacă este vreodată, vindecabilă)., Cu toate acestea, există de obicei un decalaj între recidiva bolii și punctul în care pacienții dezvoltă simptome relevante clinic suficiente pentru a justifica terapia. Prin urmare, este rezonabil să se limiteze screeningul pentru recidivă, în special radiografia, la acei pacienți cu simptome noi. Interesant este că limfomul de malț are adesea un tropism pentru site-urile extranodale. Pacienții cu limfom cutanat de malț, în special, pot prezenta recidive multiple în alte locuri cutanate cu diseminare limitată la ganglionii limfatici.

ce terapii noi sunt disponibile?,inhibitorul de tirozină Bruton ibrutinib este indicat pentru tratamentul limfomului marginal recidivat/refractar pe baza rezultatelor unui studiu clinic de fază 2 în care a fost administrat continuu la 560 mg pe zi. Jumătate din populația studiată a avut boală extranodală și aproximativ un sfert fiecare a avut subtipuri nodale și splenice. A fost necesar ca pacienții să fi avut anterior un anticorp anti-CD20; au primit o mediană de 2 terapii sistemice anterioare. Aproximativ jumătate dintre pacienți au răspuns la ibrutinib. Rate de răspuns similare au fost raportate în cele trei subtipuri de limfom cu zonă marginală., Așa cum s-a observat și în cazul altor limfoame, ibrutinib a fost asociat cu reacții adverse incluzând oboseală, anemie și infecții și, prin urmare, trebuie rezervat pacienților cu recidivă simptomatică sau boală refractară.

ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?prognosticul pacienților cu limfom de malț este adesea destul de bun. Pacienții cu limfom malț extranodal în stadiu limitat trebuie tratați cu intenție curativă cu antibiotice sau terapie direcționată Local, atunci când este posibil., În situațiile în care o astfel de terapie nu este fezabilă, când pacienții prezintă limfom în stadiu avansat sau când pacienții recidivează la site-uri distal față de prezentarea inițială, vindecarea este puțin probabilă cu orice altceva decât transplantul de celule stem alogene (ceva care de obicei nu este indicat).cu toate acestea, pacienții trăiesc de obicei mulți ani, necesitând terapie intermitentă atunci când boala devine simptomatică. Supraviețuirea globală (SG) raportată la 5 ani a pacienților cu limfom MALT este de aproximativ 80%., Din cauza populației medii de pacienți (adică persoane mai în vârstă), mulți pacienți mor din cauze care nu au legătură cu limfomul sau complicațiile terapiei.în ciuda scorurilor similare ale indicelui Internațional de Prognostic (IPI) la prezentare și a ratelor de transformare agresivă, pacienții cu limfom cu zonă marginală nodală sunt oarecum mai răi decât pacienții cu limfoame de malț, cu un OS raportat de 5 ani mai aproape de 60%. Diferența în OS este probabil datorată diferențelor biologice dintre cele două tipuri de tumori, deși diferențele precise rămân de elucidat.,

pacienții cu SMZL au o SG mediană similară cu cea a pacienților cu limfom de malț. Au fost propuși diferiți factori prognostici. Într-o serie retrospectivă mare din Italia, hemoglobina mai mică de 12g/L, lactat dehidrogenaza (LDH) mai mare decât limita superioară a normalului și albumina mai mică de 3,5 g/dL au fost asociate cu un OS de 5 ani de 88%, 73% și 55% pentru unul, doi sau trei factori.

ce se întâmplă dacă scenarii.,

transformarea histologică pare să aibă loc la aproximativ aceeași frecvență ca și alte limfoame indolente (aproximativ 2 până la 4% pe an), timpul median până la transformare fiind de aproximativ 5 ani. Pacienții care se confruntă cu transformare vor manifesta de obicei noi simptome constituționale, creștere rapidă a tumorii sau rezistență la forme mai puțin agresive de terapie. Transformarea este adesea asociată cu chimiorezistența și prognosticul slab; supraviețuirea mediană este de 1 până la 2 ani.limfoamele transformate trebuie gestionate similar cu alte limfoame agresive., Pacienții cu limfoame netratate anterior sau cei care au primit doar terapie orientată local sunt candidați pentru a primi regimuri asemănătoare R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison). Radioimunoterapia poate fi adecvată pentru acei pacienți care nu sunt candidați pentru regimurile pe bază de antracicline, dacă parametrii hematologici și ai măduvei osoase permit acest lucru. Cei cu boală recidivată rareori realizează remisiuni de lungă durată cu regimurile existente., Acești pacienți trebuie luați în considerare pentru regimuri agresive de linia a doua, urmate de transplant autolog de celule stem. Alternativ, pot fi adecvate studiile clinice cu medicamente noi.patogeneza limfomului zonei marginale este unul dintre subiectele mai fascinante ale limfomului. Deși micromediul tumorii joacă în mod clar un rol în biologia multor tipuri de cancer, rareori este relația la fel de puternică ca cea care există în limfomul zonei marginale., Asocierea limfoamelor de malț cu afecțiuni infecțioase / autoimune, repertoriul genei variabile restrânse și hipermutația somatică continuă, Toate sugerează puternic un rol pentru stimularea antigenică cronică. Mai mult, expresia receptorului de chemokină cxcr3 asupra celulelor tumorale (cu excepția limfomului zonei marginale cutanate primare) este în concordanță cu sugestia că acestea sunt dependente de citokine inflamatorii.

exact modul în care inflamația cronică are ca rezultat tumorigeneza este neclară și poate fi diferită între diferitele subtipuri de limfom din zona marginală., Este probabil să existe o progresie treptată de la celula B reactivă, la tumora localizată dependentă de antigen, la independența antigenului și la fenotipuri mai agresive. În funcție de modificările care apar pe parcurs, aceste tranziții pot fi mai mult sau mai puțin probabile. De exemplu, s-a emis ipoteza că t(11;18) poate fi un eveniment care duce la antigen independență, dar este, de asemenea, asociate cu o incidență scăzută de transformare a DLBCL.câștigurile recurente ale cromozomului 18 Sunt un semn distinctiv al zonei marginale nodale și al limfoamelor de malț., Genele afectate includ MALT1, o proteină cheie în aval în semnalizarea celulelor B și activarea NF-kB (factorul nuclear kappa-light-chain-enhancer al celulelor B activate). Mai mult, în limfoamele de malț, atât t(11;18), cât și T(14;18) au ca rezultat supraexprimarea MALȚULUI1. Aceste date susțin ipoteza că activarea aberantă NF-kB joacă un rol important în patogeneza limfoamelor zonei marginale. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a determina dacă componentele acestei căi de semnalizare ar putea fi vizate de noi agenți terapeutici.,

ce alte manifestări clinice mă pot ajuta pentru a diagnostica limfom zona marginală?

N/a

ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

N/A