pH-ul stomacului

76.2 colonizarea mucoasei gastrice

Another pH-altering mechanism within the H., pylori armory este urează, un hexazimer care conține nichel compus din două subunități diferite (60 și 27 kDa; tabelul 76.1).37,38 activitatea enzimatică a ureazei este conservată între toate speciile Helicobacter cunoscute, 39 iar structura primară a ureazei prezintă o mică divergență între tulpinile de H. pylori; aceste caracteristici sunt în concordanță cu ipoteza că ureaza este un factor necesar pentru stabilirea infecției cronice. Într-adevăr, experimentele efectuate la șoareci C57BL/6 și nud au demonstrat că activitatea ureazei H. pylori este absolut necesară pentru colonizarea cu succes.,40,41 mai mult, infecția macacilor rhesus cu H. pylori care produce niveluri scăzute de activitate a ureazei are ca rezultat extinderea unei subpopulații care exprimă niveluri ridicate de activitate a ureazei.42

Șase din cele șapte gene care cuprind H. pylori urează genei cluster includ: uree și ureB codifica subunități structurale de urează, în timp ce ureE, ureF, ureG, și ureH codifica accesoriu de proteine necesare pentru asamblare și Ni2+ inserție necesar pentru a forma urează activă.43 activitatea ureazei crește de 10 până la 20 de ori pe măsură ce pH-ul scade de la 6,0 la 5,0 și apoi rămâne constant la un pH de 2,5.,44,45 Acid activarea citoplasmatice ureazei este mediată de exprimare a treia gene în urează genei cluster, ureI, care codifică o H+-dependente uree canal. UreI crește permeabilitatea de membrana bacteriană a ureei cu cel puțin 300 de ori ca pH-ul din mediul înconjurător devine acid,46 și prezența acestui acid-activat uree canal în H. pylori membrana interioară este necesar pentru utilizarea eficientă a ureei prezente în sucul gastric., Uree/B formează o membrană complexă cu UreI, și de asamblare a ureazei apoenzyme la suprafața membranei facilitează accesul de uree a ureazei în citoplasmă, care permite neutralizarea rapidă a periplasmic.47 aceste date explică cerința absolută atât pentru urează, cât și pentru UreI pentru supraviețuirea H. pylori la un pH mediu mai mic de 4, 0, precum și pentru colonizarea cu succes a modelelor animale.48,49 o funcție potențială nouă pentru urează a fost identificată de Gobert și colab. utilizarea mutanților izogenici de deleție H. pylori și a proteinelor recombinante în sistemele de co-culturi macrofage H. pylori.,50 acești investigatori au stabilit că reglarea sintazei oxidului nitric inductibil (NOS) și eliberarea oxidului nitric (NO), o moleculă proinflamatorie, erau dependente de expresia ureei, ridicând ipoteza că ureaza nu poate fi necesară numai pentru producerea amoniacului, ci poate regla și inflamația.50

H. pylori poate modifica în continuare pH-ul gastric prin creșterea producției gazdă a citokinei pro-inflamatorii IL-1β, care are proprietăți semnificative de supresie acidă. Studii cu H., gerbilii mongoli infectați cu pylori au demonstrat că mucoasa gastrică IL-1β crește după 6-12 săptămâni de infecție. Această creștere corespunde unei scăderi reciproce a producției de acid gastric.51 demonstrarea faptului că administrarea agonistului receptorului IL-1 recombinant normalizează producția de acid implică IL-1β ca modulator cheie al secreției de acid.51 polimorfismele gazdă asociate cu expresia crescută a IL-1β au fost legate de un risc crescut de gastrită atrofică și adenocarcinom gastric.,52-56 alele de Expresie înaltă ale unei alte citokine proinflamatorii cu proprietăți de supresie acidă, TNF-α, sunt, de asemenea, asociate cu un risc crescut de cancer gastric.53,55

Pentru a facilita locomoție în termen de mucus gastric și pentru a contracara peristaltismul, H. pylori are cinci sau șase flageli polari, care sunt alcătuite din două subunități structurale majore: 53 kDa FlaA și 54 kDa FlaB.57,58 genele Care codifică aceste două flagellins sunt situate la distanță site-uri de pe H. pylori cromozom și sunt transcriptionally reglementate prin diferite promotori.,57,59 Expresie de nervi si o gena care codifică o componentă a flagellar bazale export aparate (flhA), vârfuri de devreme în timpul bacteriene faza de creștere și precede expresia flaA.60 Flagellin dependente de motilitate este, de asemenea, reglementate la un post-transcripțional nivelul de H. pylori bicistronic operon format din neuA, codare o cytidyl monofosfat-N-acetylneuraminic acid sintetază, și flmD, care codifică un prezumtiv glicozil transferază.61 Inactivarea flmD rezultatele într-un motilitatea-defecte H. pylori mutant care este incapabil de a glycosylating FlaA.,61

rolul esențial atât pentru flaA, cât și pentru flaB în stabilirea colonizării persistente a fost demonstrat anterior de Eaton și colab., OMS a arătat că tulpinile aflagellate H. pylori au colonizat tranzitoriu purceii gnotobiotici.59 studii ultrastructurale au demonstrat că flagelul H. pylori este acoperit de o teacă care este o extensie a membranei exterioare bacteriene, care probabil protejează structura flagelară acidă-labilă de conținutul gastric.,62 Similare pentru a ureazei de producție, motilitatea este necesar pentru infecția persistentă și McGee și colegii au raportat că FlbA, o componentă a flagellar secreția aparat care reglementează flagellar biosinteza, de asemenea, mediază activitatea ureazei;63 astfel, FlbA pot cuplu urează producție și motilitatea, fenotipuri bacteriene care sunt necesare pentru stabilirea și menținerea de colonizare gastrică.în plus față de motilitate, chemotaxia joacă un rol important în capacitatea H. pylori de a stabili reședința în stomac. H., pylori exprimă patru chemotaxis receptorii pentru simțul stimuli externi: TlpA, TlpB, TlpC, și TlpD. TlpA este un receptor pentru arginină și bicarbonat de sodiu, iar TlpB este necesar pentru taxiurile pH. În prezent, activatorii specifici pentru TlpC și TlpD nu sunt cunoscuți.64,65 spre deosebire de FlaA și FlaB, pierderea proteinelor Tlp nu modifică nivelurile de colonizare la animalele infectate de tip sălbatic. Mutațiile în tlpB, cu toate acestea, au ca rezultat o inflamație semnificativ mai mică la șoarecii sau gerbilii infectați cu c57bl/6.66,67

deși marea majoritate a H., pylori în gazdele colonizate trăiesc liber, aproximativ 20% se leagă de celulele epiteliale gastrice.68 proprietățile de aderență sunt susceptibile de a fi importante pentru achiziționarea de nutrienți de la gazdă și/sau pentru rezistența la vărsarea stratului de gel mucus. Adeziunea de către H. pylori la epiteliul gastric este foarte specifică in vivo și atunci când H. pylori se găsește în duoden, se suprapune numai insule de metaplazie gastrică și nu celule de tip intestinal.69 au fost descriși mai mulți liganzi H. pylori și gazdă implicați în aderență. Acestea includ un 20 kDa H., pylori hemaglutinina codificate de hpa, care se leagă de acid sialic-conțin componente eritrocitare membranes70 și 63 kDa exoenzyme S-ca proteină care se leagă de a fosfatidiletanolaminei și gangliotetraosylceramide in vitro.71–73H. pylori poate, de asemenea, se leagă de non-sialylated liganzi, care includ laminină, fibronectină, diverse colagen, heparin sulfat, sulfatide, și trifoi factor 1 (TFF1).Un alt produs H. pylori legat de aderență este HopZ, iar inactivarea genei care codifică această proteină scade dramatic capacitatea H. pylori de a lega celulele epiteliale gastrice in vitro.,80 în mod similar, inactivarea genelor care codifică AlpA și AlpB atenuează legarea H. pylori de celulele epiteliale, indicând faptul că aceste molecule funcționează ca adezine.81 genele care codifică HopZ, AlpA și AlpB sunt prezente în majoritatea, dacă nu toate, izolatele H. pylori,80,81 sugerând că pot avea roluri importante în colonizare.

O-antigen de H. pylori lipopolysaccharide (LPS) conține diferite omului Lewis antigene, inclusiv Lewisx, Lewisy, Lewisa, și Lewisb,82-84 și inactivarea de gene bacteriene codare Lewisx și Lewisy rezultate din incapacitatea de H., pylori pentru colonizarea șoarecilor, 85 sugerând că antigenii H. pylori Lewis pot, de asemenea, să medieze aderența (tabelul 76.1). In vitro, pre-incubarea H. pylori cu anticorpi monoclonali anti-Lewisx inhibă legarea bacteriană de celulele epiteliale gastrice.86,87 H. pylori tulpini puternic express Lewisx/y sunt asociate cu enhanced neutrofile infiltrare și mai mare de colonizare densități mult de tulpini care doar slab express Lewisx/y.88 Din H. pylori Lewis antigene se supună variație de fază (de exemplu,, de înaltă frecvență ale fenotipului), 87, 89-92 un rol funcțional pentru astfel de modificări ale fenotipului Lewis poate fi detașarea H. pylori de celulele epiteliale gazdă care ar facilita ulterior transferul la o nouă gazdă.93

studiile care s-au concentrat pe aderarea H. pylori la epiteliul gastric au oferit, de asemenea, perspective mecaniciste prin care acest organism colonizează diferite părți ale stomacului. De exemplu, Syder si colegii sai au studiat tropismul bacterian la soareci transgenici cu deficit de celule parietale secretoare de acid.,94 Șoareci au fost colonizate de 8 săptămâni cu H. pylori tulpina care exprimă adezinele recunoscut de către epiteliale NeuAca2,3Galß1,4 glycan receptori. La șoarecii de control, H. pylori a prezentat tropism pentru mucoasa gastrică care nu conținea celule parietale (de exemplu, limita dintre epiteliul scuamos și epiteliul glandular proximal), iar infiltrarea limfocitară a fost găsită preferențial în această zonă., La șoareci având un genetice ablatie de celule parietale, epiteliale celule progenitoare sintetizat NeuAca2,3Galß1,4 glicanii, care a fost însoțită de o expansiune de colonizarea bacteriană și agregate limfoide în epiteliul glandular.94 studii histopatologice la subiecți umani infectați au observat în mod constant că H. pylori se leagă de anumite zone din epiteliul gastric și că densitatea bacteriană este cea mai mare în porțiunea superioară a glandelor gastrice. Acest model de colonizare reflectă distribuția TFF1, iar Clyne și colab. a arătat că H., pylori se leagă avid de dimerii TFF1, 95 sugerând că TFF1 poate acționa ca receptor pentru acest organism in vivo. O componentă specifică gastric mucină (α1,4-legat de N-acetilglucozamina O-glycan), care este limitat la mai glandular regiuni rar colonizați cu H. pylori a fost demonstrat de a exercita efecte antimicrobiene împotriva H. pylori in vitro prin inhibarea biosintezei de colesteril-d-glucopyranoside, care este un important H. pylori perete celular componentă.96 aceste constatări indică faptul că gazda a dezvoltat mecanisme de restricționare a H. pylori la anumite regiuni ale mucoasei gastrice.