(PDF Version)
Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents:
Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing
Richard Quintiliani, M.D.,
Farmacocinetica se ocupa cu mișcarea unui medicament de la administrare-ul la locul de activitatea sa farmacologică și eliminarea acestuia din organism. Factorii care afectează mișcarea (cinetica) și soarta unui medicament în organism sunt: (1) eliberarea din forma de dozare; (2) absorbția de la locul de administrare în sânge; (3) distribuția în diferite părți ale corpului, inclusiv locul de acțiune și (4) rata de eliminare din organism prin metabolism sau excreția medicamentului nemodificat.,
Deși încă nu putem măsura concentrația de droguri direct la site-ul de atașament față de bacterie, putem măsura nivelul de droguri în ser și alte țesuturi ca o funcție de timp, astfel folosind aceste surogat de niveluri pentru a determina concentrații de antibiotic care sunt necesare pentru a inhiba (MICROFON) sau să fie bactericid MBC) pentru microorganisme. Concentrația medicamentului în sânge (plasmă, ser) a fost corelată cu eradicarea bacteriană in vivo. Majoritatea bacteriilor se află pe membranele exterioare ale celulei, expuse astfel la fluide interstițiale., Concentrațiile de medicament din lichidul interstițial conduc antibioticul în bacterie și, în cele din urmă, la locul de legare a antibioticelor din organism. Concentrațiile de medicament ale fluidului interstițial sunt proporționale și în echilibru rapid cu sângele și, prin urmare, concentrația antibioticului se corelează cu eradicarea bacteriană.
prin simpla comparare a MIC sau MBC a unui antibiotic cu un organism țintă, clinicienii pot trage concluzia eronată că agentul cu cel mai mic MIC sau MBC împotriva unei bacterii devine alegerea preferată., MIC al unui antibiotic împotriva unui agent patogen este, totuși, doar unul dintre numeroșii factori care determină cel mai bun medicament pentru a vindeca o infecție. La determinarea potenței unui antibiotic împotriva unei bacterii, alte elemente cum ar fi legarea proteinelor, farmacocinetica, distribuția în locul infecției, adecvarea apărării gazdei pacientului și cantitatea de expunere a unui organism la un antibiotic necesar pentru eradicarea acestuia sunt, de asemenea, considerente importante.
farmacodinamica corelează concentrația medicamentului cu efectele sale farmacologice sau clinice., Pentru un antibiotic, această corelație se referă la capacitatea medicamentului de a ucide sau inhiba creșterea microorganismelor. Antibioticele își provoacă activitatea împotriva bacteriilor prin legarea la o proteină sau structură specifică din organism.
pentru ca un antibiotic să eradice un organism, trebuie să apară trei factori majori. În primul rând, antibioticul trebuie să se lege de locul(locurile) țintă din bacterie. Pentru a ajunge la site-ul de legare nu este o chestiune ușoară., Trebuie să pătrundă în membrana exterioară a organismului (rezistența la Penetrare), să evite pomparea din membrană (rezistența pompei de eflux) și să rămână intactă ca moleculă (de exemplu, să evite hidroliza prin beta-lactamaze). Odată ce obiectivul este atins, antibioticul poate fi în continuare inutil dacă locul de legare și-a schimbat configurația moleculară și nu mai permite atașarea medicamentului. A fost identificată o serie de situsuri de legare diferite, inclusiv ribozomi, proteine de legare a penicilinei, topoizomerază/girază ADN și membrana celulară în sine., Locul crucial de legare va varia în funcție de clasa de antibiotice. Aceste locuri de legare pot fi definite ca puncte de reacție biochimică cruciale pentru supraviețuirea bacteriei. Astfel, prin legarea la aceste site-uri, antibioticul interferează cu reacția chimică care duce la moartea bacteriei.
în al doilea rând, medicamentul nu trebuie să se atașeze numai la ținta sa de legare, ci trebuie să ocupe și un număr adecvat de locuri de legare, care este legat de concentrația sa în microorganism.,
în al treilea rând, pentru ca un antibiotic să funcționeze eficient, antibioticul trebuie să rămână la locul de legare pentru o perioadă suficientă de timp pentru ca procesele metabolice ale bacteriilor să fie suficient de inhibate.
astfel, cei doi determinanți majori ai uciderii bacteriilor includ concentrația și timpul în care antibioticul rămâne pe aceste locuri de legare., Aria de sub curba concentrației serice (ASC) după administrarea unei doze de antibiotic măsoară cât de mare (concentrație) și cât timp (timp) concentrațiile de antibiotice rămân peste CMI țintă în timpul oricărui interval de administrare. În esență, ASC măsoară indirect cei doi factori majori pentru eradicarea bacteriană și cuantifică cantitatea de expunere a organismului la antibiotic în timpul oricărui interval de dozare.,
Dependente de Timp Ucidere:
Pentru anumite clase de antibiotice, cele mai importante efect de ucidere împotriva unui organism este produsă de timp sau de concentrația de medicament la site-ul obligatoriu. De fapt, dintre acești doi factori de ucidere bacteriană, procesul de ucidere poate fi atât de minim încât poate fi ignorat în predicția unui răspuns clinic., De exemplu, anumite antibiotice, cum ar fi beta-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapeneme, monobactams), clindamicina, macrolide (eritromicină, claritromicină), oxazolidinones (linezolid), pot fi eficiente datorită cantității vaste de timp antibioticul se leagă de microorganisme. Efectul inhibitor poate fi eficient deoarece concentrația lor depășește MIC pentru microorganism. Prin urmare, aceste antibiotice sunt denumite antibiotice dependente de timp., Pentru medicamentele dependente de timp, parametrul farmacodinamic poate fi simplificat până la momentul în care concentrațiile serice rămân deasupra MIC în timpul intervalului de dozare (t>MIC) (Figura 1).
Dependentă de Concentrație a Ucide:
Alte clase de antibiotice, cum ar fi aminoglicozide și chinolone, au concentrații ridicate de la site-ul obligatoriu care elimină microorganisme și, prin urmare, aceste medicamente sunt considerate a avea un alt fel de bacterii uciderea, numit dependentă de concentrație a ucide., Pentru agenții dependenți de concentrație, parametrul farmacodinamic poate fi simplificat ca raport vârf/MIC (Figura 1).
aceste concepte au fost rafinate și mai mult din studiile efectuate pe modele animale de sepsis, modele farmacocinetice in vitro și studii la voluntari. De exemplu, pentru antibioticele cu ucidere dependentă de timp, răspunsurile optime apar atunci când timpul în care medicamentul rămâne deasupra MIC este egal sau mai mare de 50% din intervalul de dozare., Pentru agenți cu dependentă de concentrație uciderea, cele mai bune răspunsuri apar atunci când concentrațiile sunt > de 10 ori mai MIC pentru obiectivul lor organism (e) de la site-ul de infecție (1) Pentru agenți cu concentrație-dependentă de ucidere, de asemenea, a fost demonstrat că răspunsurile clinice pot fi prezise precum și de vârf/MIC raport de măsurare a ASC de-a lungul intervalului de dozare și împărțind această valoare de antibiotic MICROFON contra organismelor țintă., În esență, raportul ASC/MIC devine un concept farmacodinamic „implicit” pentru raportul vârf / MIC pentru antibiotice cu ucidere dependentă de concentrație.
acest concept a fost studiat cel mai bine cu fluorochinolonele., De exemplu, anumite organisme necesită modest ASC/CMI raport pentru eradicarea rapidă, Streptococcus pneumoniae și majoritatea celorlalte bacterii Gram-pozitive sunt de obicei rapid ucis de chinolone la o ASC/MIC24hr raport > 30) în timp ce altele, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa, și cele mai multe alte aerobe Gram-negative, bacterii, necesită mult mai mare expunere de timp la chinolone (ASC/MIC24hr raporturi > 100-125) (2,3).,
trebuie subliniat faptul că, odată ce aceste rapoarte țintă ASC/MIC, raportul vârf/MIC și T A MIC sunt atinse, nu există dovezi că rapoartele mai mari duc la uciderea mai rapidă sau la apariția mai mică a rezistenței bacteriene. De fapt, raporturile ASC/MIC excesive pot produce reacții adverse nedorite prin perturbarea florei gastrointestinale normale („daune colaterale”) și producerea disfuncției organelor.
1. Craig W., Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:Suppl 1:S6-8.
2. Dudley MN. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibiotics with special reference to the fluoroquinolones. Am J Med 1991;91:45S-50S.
3. Zhanel GG, Walters M, Laing N, Hoban DJ. In vitro pharmacodynamic modeling simulating free serum concentrations of fluoroquinolones against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001;47:435-440.,
Recommended Reading:
McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Apr;23(4):271-88
Nuermberger E, Grosset J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of mycobacterial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:243-255.
Groll AH, Kolve H., Agenți antifungici: teste de sensibilitate in vitro, farmacodinamică și perspective pentru terapia asociată. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 256-270.
Edwards G, Krishna S. probleme farmacocinetice și farmacodinamice în tratamentul infecțiilor parazitare. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 233-242.
