PMC (Română)

revizuire

bioenergetica și funcția celulară

fiecare celulă necesită niveluri adecvate de fosfați cu energie înaltă pentru a-și menține integritatea și funcția. Această furnizare celulară de energie (mai precis, ATP) îndeplinește de obicei cerințele. Adenozin trifosfatul este produs prin căi intracelulare, cum ar fi glicoliza și ciclul acidului tricarboxilic, cu glucoza ca substrat inițial., Cu toate acestea, unele celule se pot baza, de asemenea, pe căi alternative, cum ar fi calea fosfatului de pentoză, pentru producerea de ATP . Există o relație directă între nivelurile ATP miocardice adecvate și dezvoltarea disfuncției diastolice ventriculare. Calciul joacă un rol major în această interacțiune. Adenozin trifosfatul furnizează energia pentru această interacțiune între calciul citosolic și reticulul sarcoplasmic. Nivelurile ATP epuizate pot duce la menținerea calciului fixat la troponină mai mult timp în diastol, producând o stare de disfuncție diastolică sau alterarea conformității ventriculare., După ischemie, o revenire a funcției diastolice poate fi limitată de disponibilitatea fosfatului cu energie ridicată, ATP . Teoretic, eforturile de a maximiza recuperarea nivelurilor ATP miocardice în timpul și după ischemie ar putea ajuta la minimizarea efectelor nefuncționale ale ischemiei.când celulele sunt supuse ischemiei sau hipoxiei, producția normală de compuși energetici este redusă. Ischemia miocardică epuizează nivelurile ATP, care pot afecta reacțiile intracelulare și funcția celulelor., Există grade de ischemie și, dacă este suficient de severă, viabilitatea celulei este pusă în pericol. Cercetătorii au demonstrat, de asemenea, că această epuizare a nivelurilor ATP miocardice în urma ischemiei poate dura o perioadă considerabilă de timp datorită unei sinteze lente a nucleotidelor de adenină, care se reflectă într-o modificare a funcției . Zimmer a raportat că a fost necesară o perioadă extinsă de timp pentru recuperarea nivelurilor de energie miocardică deprimată, precum și o îmbunătățire a modificării funcției mecanice, după ischemie ., Multe dintre aceste studii ischemice miocardice au implicat „Inimi izolate”, care au limitări datorită naturii preparatelor cardiace izolate, excizate. Prin urmare, un model animal acut intact a fost, de asemenea, dezvoltat pentru a evalua și confirma constatările observate în modelele „inimii izolate”. Investigațiile pe termen scurt care au implicat un model animal intact au găsit rezultate similare în nivelurile de adenină nucleotidă miocardică după ischemie. Reibel și Rovetto au raportat în inimile izolate de șobolan perfuzate că o insultă ischemică moderată a dus la o scădere cu 50-70% a nivelurilor ATP miocardice ., În mod similar, Reimer și colab. a raportat că 12 până la 30 de minute de ischemie miocardică a produs o scădere substanțială a nivelurilor ATP cu o scădere semnificativă a nucleotidelor totale de adenină și au fost necesare zile pentru recuperarea totală . Cu toate acestea, pentru a aprecia mai bine această importantă de energie-relație funcțională următoarele ischemie, o cronică model animal a fost dezvoltat pentru a oferi mijloacele pentru evaluare pe termen lung de infarct nivelul de energie și în funcție de timpul și după ischemie , (Ward HB, Kriett J St. Cyr J, et al.,: Relația dintre recuperarea nivelurilor ATP miocardice și funcția cardiacă după ischemie. Sunt Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abținere.). În acest model canin cronic, 20 de minute de ischemie miocardică normotermică globală au produs o scădere semnificativă cu 50% a nivelurilor ATP, care a fost însoțită de o stare de disfuncție diastolică ventriculară stângă. Mai mult, datele din acest studiu cronic pe animale au confirmat că ischemia miocardică are un efect pe termen lung., Acești cercetători au raportat că a existat o întârziere substanțială, de peste o săptămână, în infarctul nivelul de energie și de recuperare funcțională urma acestei moderată, ischemice reversibile insultă , (Ward HB, Kriett J, St. Cyr J, et al.: Relația dintre recuperarea nivelurilor ATP miocardice și funcția cardiacă după ischemie. Sunt Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abținere.).

metabolismul adeninei nucleotide și D-riboza

Ward și colab. a raportat că disponibilitatea precursorilor miocardici este un factor limitativ important în recuperarea moleculelor de ATP miocardic în urma ischemiei ., Catabolismul adeninei nucleotide produce în cele din urmă precursori, care pot fi pierduți din celulă și, prin urmare, inhibă recuperarea ATP (figura (Figure11).

final sila de miocitelor nivelurile de ATP în urma ischemiei depinde de disponibilitatea de precursor phosphoribosyl-pirofosfat (PRPP), și D-riboza-a arătat pentru a accelera acest sinteza nucleotidelor prin creșterea directă a PRPP niveluri ., Diverse adenin nucleotide au fost investigate pentru potențialul lor de a reface post-ischemice niveluri mai mici de infarct ATP, cum ar fi adenozina, 5-amino-4-imidazol carboxamidă riboside, inosine, adenină, și D-riboza. Nu numai precursorii au fost evaluați, ci și utilizarea inhibitorilor enzimatici adeninegradativi pentru menținerea sau reaprovizionarea accelerată a nivelurilor de energie după ischemie. Majoritatea acestor substraturi și inhibitori au prezentat, în cel mai bun caz, o îmbunătățire minimă atât în recuperarea ATP, cât și în funcție., Cu toate acestea, suplimentarea cu D-riboză sa dovedit a oferi beneficii mari. D-riboza, un carbohidrat de pentoză natural, a demonstrat în mod repetat în numeroase studii pe animale beneficiul său semnificativ în creșterea revenirii nivelurilor ATP și îmbunătățirea funcției diastolice după ischemia miocardică.metabolizarea d-ribozei D-riboza poate produce nucleotide și intermediari metabolici, cum ar fi riboza-5-fosfat., Riboza-5-fosfat este un intermediar important al căii fosfat pentoză, de asemenea, cunoscut sub numele de hexoză monofosfat șunt sau calea fosfogluconat (figura (Figure22).riboza intră pe calea fosfatului de pentoză fiind fosforilată la riboză-5-fosfat de ribokinază. Riboza-5-fosfat poate fi utilizată în diferite moduri: pentru sinteza glucozei, pentru glicoliză și în sinteza nucleotidelor pirimidinice sau a nucleotidelor purinice. Riboza este substratul pentru formarea PRPP, un precursor pentru sinteza de novo a ATP (figura (Figure33).,

În novo cale, de baze azotate sunt asamblate din compusi simple și apoi atașat la o moleculă de riboză, întrucât în cale de salvare, nucleotidele sunt sintetizate de reciclare intermediari în degradative cale de nucleotide, precum și baze, cu adaos de o riboza unitate (Figura (Figure44).,

există o interdependență între cele de novo și căi accesorii cu PRPP joacă un rol semnificativ. Riboza joacă un rol vital în metabolismul miocardic, în mare parte prin participarea sa la formarea PRPP care duce la sinteza nucleotidelor adeninei, în principal ATP., Suplimentar riboza este unic în faptul că se ocolește de limitare a vitezei enzimatice pas în fosfat pentoză, glucoza-6-fosfat dehidrogenază, contribuind astfel în mod direct creșterea PRPP niveluri, ceea ce duce la o producție sporită de infarct adenin nucleotide biosinteza. Acest proces generează molecule ATP la o rată îmbunătățită, ceea ce oferă beneficii nu numai în starea bioenergetică a celulei, ci și în aspectul funcțional al celulei.,Zimmer și Gerlach au descoperit în preparatele izolate de inimă de șobolan adulte că suplimentarea cu D-riboză a produs o rată crescută de sinteză a adeninei nucleotidice după ischemie . Pasque și colab. de asemenea, au fost raportate rezultate similare în inimile izolate, perfuzate, de șobolan, supuse la 15 minute de ischemie. Suplimentarea cu D-riboză a îmbunătățit recuperarea nivelurilor ATP miocardice, precum și o îmbunătățire a recuperării funcționale după ischemie . Folosind un model canin cronic, St. Cyr și colab., a raportat beneficiile suplimentării cu D-riboză atunci când este utilizat cu suplimentarea cu adenină în producerea unei reveniri de 85% a nivelurilor ATP cu 24 de ore, comparativ cu lipsa recuperării ATP în controale după 20 de minute de ischemie miocardică globală . Într-un studiu separat care utilizează un model canin cronic in vivo, Schneider et al. s-au găsit beneficii similare ATP cu suplimentarea cu D-riboză și suplimentarea cu adenină după 20 de minute de ischemie miocardică globală, precum și îmbunătățiri ale disfuncției diastolice ventriculare stângi (Schneider JR, St.Cyr JA, Mahoney JR și colab.,: Recuperarea ATP și revenirea funcției după ischemia globală. Circ (Partea II). 1985, 71:III 298 abținere.). În studii suplimentare care utilizează acest model canin cronic, Tveter și colab. (Tveter K, St. Cyr JA, Schneider J, et al. Îmbunătățirea recuperării funcției diastolice după ischemia miocardică globală la animalul intact. Pediatr Res. 1988, 23:226 abstr.) a raportat că suplimentarea cu D-riboză a produs numai beneficii energetice și funcționale similare după 20 de minute de ischemie miocardică globală, așa cum a fost raportat anterior de St.Cyr și colab. și Schneider și colab.,ischemia arterială coronariană semnificativă are potențialul de a provoca un infarct miocardic acut, care poate duce la un compromis funcțional și în timp poate progresa până la dezvoltarea insuficienței cardiace. Miocardul la distanță, adiacent, dar care nu este implicat în țesutul infarct, este supus unui volum de muncă crescut, impozitând în continuare alimentarea cu energie. Zimmer și colab., s-au găsit o scădere progresivă a presiunii sistolice a ventriculului stâng, o scădere a ventriculului stâng dp/dTmax, o creștere a presiunii diastolice a ventriculului stâng și a debitelor cardiace mai mici și a indicilor de volum de accident vascular cerebral post-infarct. Suplimentarea cu D-riboză post-infarct a dus la o îmbunătățire a parametrilor hemodinamici măsurați mai sus cu stimulare în sinteza nucleotidelor de adenină . Constatări similare au fost observate atunci când Befera et al. suplimentarea d-ribozei după infarctul miocardic acut la șobolanii adulți., Ei au observat o îmbunătățire a contractilității ventriculului stâng și a grosimii peretelui miocardic cu o dilatare ventriculară mai mică în regiunea miocardică ventriculară stângă la distanță atunci când furnizează D-riboză (Befera N, Rivard a, Gatlin D și colab.: Tratamentul cu riboză ajută la păstrarea funcției miocardului la distanță după infarctul miocardic. J Surg Rez.2007, 137:156 abținere.). Mai mult, atunci când suplimentarea cu D-riboză a fost furnizată înainte de infarct, Gonzales și colab., s-a raportat la șobolanii adulți că a existat o reducere semnificativă a zonei infarctului ventriculului stâng, precum și o îmbunătățire semnificativă a funcției ventriculului stâng atunci când a fost evaluată la șase ore post-infarct. Presiunea sistolică ventriculară stângă și contractilitatea au fost restabilite la niveluri normale, cu o îmbunătățire semnificativă a relaxării ventriculului stâng la suplimentarea cu D-riboză .,rezultatele pozitive ale suplimentării cu D-riboză în boala cardiovasculară ischemică în studiile pre-clinice inițiale la animale au generat interes în investigarea rolului potențial al acesteia la pacienții afectați de boli cardiovasculare ischemice, atât ca potențial diagnostic, cât și ca agent terapeutic. Potențialul său de diagnostic în identificarea miocardului hibernant, găsit în boala coronariană ischemică, precum și beneficiile sale potențiale la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă ischemică și în timpul și după intervenția chirurgicală cardiovasculară au fost, de asemenea, observate., Începând de astăzi, D-riboza orală este menționată ca supliment, care nu necesită prescripție medicală. Aplicațiile clinice de studiu pentru pacienți au utilizat în mod obișnuit aproximativ 5 gm/doză de suplimente de D-riboză, de mai multe ori pe zi.miocardul Hibernant reprezintă zone regionale ale disfuncției miocardice datorate hipoperfuziei sau ischemiei prelungite. Această stare are potențialul de a fi inversată la restabilirea fluxului sanguin oxigenat în aceste regiuni., Teoretic, scanările Thallium-201, ecocardiografia stresului dobutaminei, tomografia cu emisie de pozitroni și imageria prin rezonanță magnetică pot ajuta la identificarea acestor zone în miocard, care pot oferi informații utile în strategiile de management pentru revascularizare. Hibernarea miocardului este probabil să fie asociată cu niveluri mai scăzute de ATP; prin urmare, suplimentarea cu un agent nucleotidic de adenină, cum ar fi D-riboza, ar putea ajuta la creșterea identificării acestor regiuni viabile., Studiile Pre-clinice pe animale care utilizează suplimentarea cu D-riboză au demonstrat acest beneficiu în îmbunătățirea identificării acestor zone de hibernare. Studii clinice ulterioare efectuate de Perlmutter și colab. a raportat că D-riboza a identificat defecte mai reversibile folosind tehnologia de scanare Thallium-201 . Mai mult, Hegewald și colab. s-a constatat că suplimentarea cu D-riboză a crescut, de asemenea, detectarea regiunilor miocardice ischemice viabile folosind imagistica SPECT thallium . Mai recent, Sawada și colab., a raportat că suplimentarea cu D-riboză a furnizat efecte anti-ischemice cu îmbunătățirea identificării anomaliilor disfuncționale ale mișcării peretelui găsite în timpul ecocardiografiei stresului dobutaminei .studiile preclinice pozitive raportate anterior au demonstrat creșterea suplimentării cu D-riboză în regenerarea nivelurilor ATP deprimate și îmbunătățirea funcției după ischemia miocardică . Pliml și colab., a susținut că, deoarece există o afectare semnificativă a nivelurilor ATP în miocardul ischemic, suplimentarea cu D-riboză ar putea oferi un rol potențial în creșterea nivelurilor ATP deficitare la pacienții cu boală coronariană ischemică. Ei au investigat suplimentarea cu D-riboză la pacienții cu boală arterială coronariană stabilă prin utilizarea testelor de exerciții de alergare în serie. Suplimentarea cu D-riboză a demonstrat beneficii semnificative în creșterea timpului de exercițiu al benzii de alergare înainte de debutul anginei și/sau dezvoltarea modificărilor electrocardiografice ischemice în timpul exercițiului fizic .,ischemia miocardică pe termen lung joacă un factor în dezvoltarea insuficienței cardiace congestive și rapoarte suplimentare au propus că inima care nu are energie este înfometată . Deoarece studiile preclinice la animale au demonstrat că suplimentarea cu D-riboză a îmbunătățit recuperarea nivelurilor ATP miocardice și a îmbunătățit disfuncția diastolică în urma ischemiei, Omran et al. a investigat rolul suplimentării cu D-riboză la pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică, congestivă, clasa II-III. Ei au descoperit o îmbunătățire a disfuncției diastolice utilizând parametrii ecocardiografici., Ei au observat o îmbunătățire a contribuției atriale la umplerea ventriculului stâng, o dimensiune mai mică a camerei atriale stângi și o decelerare a undelor e scurtate. Subiectiv, acești pacienți au prezentat, de asemenea, o calitate îmbunătățită a vieții și a funcției fizice . Bayram și colab. mai recent a demonstrat o îmbunătățire a vitezei Doppler tisular, care s-a menținut la nouă săptămâni la 64% dintre pacienții din studiul cu insuficiență cardiacă congestivă clasa II-IV (ICC) atunci când au luat suplimente cu D-riboză., Aproximativ 45% au arătat, de asemenea, o îmbunătățire a vitezei lor de umplere diastolică timpurie (E) la viteza de relaxare a inelelor timpurii (E’) . De obicei, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă se plâng de dificultăți de respirație și oboseală și, pe măsură ce eșecul lor progresează, pacienții dezvoltă o scădere a eficienței ventilatorului. Carter și colab., a constatat că suplimentarea de D-riboza activat Clasa II-III CHF pacienții cu disfuncție ventriculară stângă să-și mențină volum maxim de oxigen (VO2max), pentru a îmbunătăți lor ventilatorii eficiența, experiența și o tendință pozitivă în calitatea lor de viață măsurători (Carter O, MacCarter D, Mannebach S, et al.: D-riboza îmbunătățește capacitatea maximă de efort și eficiența ventilației la pacienții cu insuficiență cardiacă. Sunt Coll Cardiol. 2005, 45: 185 abținere). Vijay și colab., a fost de acord cu aceste beneficii raportate de D-riboză într-un studiu clinic separat care a implicat pacienți cu ICC de clasa II-IV atunci când au luat suplimente de D-riboză. Din punct de vedere clinic, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale eficienței ventilatorului la pacienții din clasele III-IV. S-a observat că pacienții din clasa II au o tendință pozitivă, dar nu semnificativă statistic, în îmbunătățirea eficienței ventilatorului (Vijay N, MacCarter D, Washam M și colab.: D-riboza îmbunătățește eficiența ventilatorie la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa II-IV NYHA. Carte De J Nu Reușesc. 2005, 95 abțineri.).,utilizarea suplimentării cu D-riboză în chirurgia cardiovasculară a evidențiat modificări ale funcției miocardice în perioada post-revascularizare. Wyatt și colab. a constatat că utilizarea unei soluții cardioplegice de adenozină, hipoxantină și suplimentarea cu D-riboză a menținut intraoperator nivelurile de energie miocardică în timpul ischemiei și, cu reperfuzie, a dus la îmbunătățirea recuperării funcționale post-cardiopulmonare bypass . Vance și colab., a raportat că administrarea pe cale parenterală D-riboza suplimentarea la pacienții care sunt supuși unei intervenții înlocuire de valvă aortică cu sau fără însoțitor by-pass coronarian altoire a dus la menținerea în fracție de ejecție de o săptămână după operație, spre deosebire de observat scăderea fracției de ejecție la pacienții nu beneficiază de suplimentarea D-riboza (Vance RA, Einzig S, Kreisler K, et al.: D-riboza a menținut fracția de ejecție după operația valvei aortice. FASEB J. 2000, 14: 419 abținere.)., Mai recent, suplimentarea orală cu D-riboză a fost adăugată la un protocol metabolic conceput pentru pacienții supuși revascularizării by-pass coronarian” off pump”. Perkowski și colab. s-a observat că adăugarea d-ribozei a dus la scăderea mortalității și morbidităților, împreună cu o îmbunătățire semnificativă postoperatorie precoce a indicelui cardiac după revascularizare .