FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Pravastatină este un inhibitor reversibil al 3-hidroxi-3-methylglutaryl-coenzima a (HMG-CoA) reductaza, enzima care catalizează conversia HMG-CoA la mevalonate, timpuriu și de limitare a vitezei în căii biosintetice pentru colesterol. În plus, pravastatina reduce VLDL și TG și crește HDL-C.,
farmacocinetica
General
absorbție
PRAVACHOL se administrează pe cale orală în formă activă. În studiile efectuate la om, concentrațiile plasmatice maxime de pravastatină au apărut la 1 până la 1, 5 ore după administrarea orală. Pe baza recuperării urinare a medicamentului total marcat radioactiv, absorbția orală medie a pravastatinei este de 34%, iar biodisponibilitatea absolută este de 17%. În timp ce prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal reduce biodisponibilitatea sistemică, efectele de scădere a lipidelor ale medicamentului sunt similare dacă sunt luate cu sau cu 1 oră înainte de mese.,concentrațiile plasmatice ale pravastatinei, inclusiv aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC), Cmax și valoarea minimă la starea de echilibru (Cmin), sunt direct proporționale cu doza administrată. Biodisponibilitatea sistemică a pravastatinei administrată după o doză la culcare a scăzut cu 60% comparativ cu cea administrată după o doză de AM. În ciuda acestei scăderi a biodisponibilității sistemice, eficacitatea pravastatinei administrată o dată pe zi seara, deși nu este semnificativă statistic, a fost puțin mai eficace decât cea după o doză de dimineață.,
coeficientul de variație (CV), bazat pe variabilitatea între subiecți, a fost de 50% până la 60% pentru ASC. Mediile geometrice ale Cmax și ASC ale pravastatinei după administrarea unei doze de 20 mg în condiții de repaus alimentar au fost de 26,5 ng/mL, respectiv 59,8 ng*h/mL.concentrațiile plasmatice ale ASC, Cmax și Cmin la starea de echilibru nu au evidențiat acumularea pravastatinei după administrarea comprimatelor de PRAVACHOL o dată sau de două ori pe zi.aproximativ 50% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.,
Metabolismul
principalele căi de biotransformare pentru pravastatină sunt: (a) izomerizare a 6-epi pravastatină și 3α-hydroxyisomer de pravastatină (MP 31,906) și (b) enzimatice inel hidroxilarea la SQ 31,945. Metabolitul 3α-hidroxiizomeric (SQ 31,906) are 1/10 până la 1/40 activitatea inhibitoare a HMG-CoA reductazei a compusului părinte. Pravastatina este supusă unei extracții extinse de prim pasaj în ficat (raport de extracție 0,66).aproximativ 20% dintr-o doză orală marcată radioactiv se excretă în urină și 70% în fecale., După administrarea intravenoasă a pravastatinei marcate radioactiv la voluntari normali, aproximativ 47% Din clearance-ul total s-a efectuat pe cale renală și 53% pe cale non-renală (adică excreție biliară și biotransformare).după administrarea orală a unei doze unice de 14C-pravastatină, eliminarea radioactivă t½ pentru pravastatină este de 1, 8 ore la om.
populații specifice
insuficiență renală
o doză orală unică de pravastatină de 20 mg a fost administrată la 24 de pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (determinată de clearance-ul creatininei)., Nu s-a observat niciun efect asupra farmacocineticii pravastatinei sau a metabolitului său 3α-hidroxi izomer (SQ 31906). Comparativ cu subiecții sănătoși cu funcție renală normală, pacienții cu insuficiență renală severă avut 69% și 37% mai mare înseamnă valorile ASC și Cmax, respectiv, și o 0.61 ore t½ scurt pentru inactivă enzimatic inel hidroxilarea metabolit (MP 31,945).,
insuficiență hepatică
într-un studiu care a comparat cinetica pravastatinei la pacienții cu ciroză confirmată prin biopsie (n=7) și la subiecții normali (N=7), ASC medie a variat de 18 ori la pacienții cirotici și de 5 ori la subiecții sănătoși. În mod similar, valorile maxime ale pravastatinei au variat de 47 de ori pentru pacienții cirotici, comparativ cu de 6 ori pentru subiecții sănătoși.,
Geriatric
într-un studiu cu doză orală unică care a utilizat pravastatină 20 mg, ASC medie pentru pravastatină a fost cu aproximativ 27% mai mare, iar media excreției urinare cumulative (CUE) cu aproximativ 19% mai mică la bărbații vârstnici (65-75 ani) comparativ cu bărbații mai tineri (19-31 ani). Într-un studiu similar efectuat la femei, valoarea medie a ASC pentru pravastatină a fost de aproximativ 46% mai mare și medie CUE aproximativ 18% mai mic la femeile în vârstă (65-78 ani), comparativ cu femeile mai tinere (18-38 de ani). În ambele studii, valorile Cmax, Tmax și t½ au fost similare la subiecții mai în vârstă și la cei mai tineri.,
Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Pravastatin Dosing Regimen | Name and Dose | Change in AUC | Change in Cmax |
| 20 mg BID for 6 days | Warfarin 5 mg OD for 6 days | 17% | 15% |
| Change in mean prothrombin time | 0.,4 sec | ||
| 20 mg OD for 9 days | Digoxin 0.2 mg OD for 9 days | 4.6% | 5.3% |
| 20 mg BID for 4 weeks | Antipyrine 1.2 g single dose | 3.0% | Not Reported |
| 10 mg BID for 4 weeks | 1.,d>5 mg BID timp de 4 săptămâni | mai Puțin de 1% | |
| 20 mg o dată pe zi pentru 4 zile | Kaletra 400 mg/100 mg BID timp de 14 zile | Nici o schimbare | Nici o schimbare |
| BID = de două ori pe zi; OD = o dată pe zi | |||
Toxicologie la Animale Și/Sau Farmacologie
Toxicitate CNS
SNC, leziuni vasculare, caracterizat prin perivascular hemoragie și edem și celule mononucleare, infiltrarea perivasculară spații, au fost observate la câinii tratați cu pravastatină, la o doză de 25 mg/kg/zi., Aceste efecte, la câini, au fost observate la aproximativ 59 de ori HD de 80 mg/zi, pe baza ASC. Leziuni vasculare similare ale SNC au fost observate cu alte câteva medicamente din această clasă.
O compoziție chimică similară de droguri din această clasă produs degenerarea nervului optic (Wallerian degenerare a retinogeniculate fibre) din punct de vedere clinic normal câini într-o doză-dependente de moda incepand de la 60 mg/kg/zi, doză care a produs plasmatice ale medicamentului de aproximativ 30 de ori mai mare decât media de droguri nivel la oameni luând cea mai mare doză recomandată (măsurată prin totalul enzimei de activitate inhibitorie)., Acest fel de droguri, de asemenea, produse vestibulocochlear Wallerian-cum ar fi degenerarea celulelor ganglionare retiniene cromatoliza la câinii tratați timp de 14 săptămâni de la 180 mg/kg/zi, doză care a dus la o plasma de droguri, nivel similar cu cea observată la 60 mg/kg/zi doza.când s-au administrat la șobolani tineri (zilele postnatale 4 până la 80 la 5-45 mg/kg și zi), nu s-au observat modificări legate de medicament la 5 mg/kg și zi. La 15 și 45 mg/kg/zi, modificat de greutate corporală de câștig a fost observată în timpul de dozare și de a 52-a zi de perioade de recuperare precum și o ușoară subțierea corpului calos la sfârșitul perioadei de recuperare., Această constatare nu a fost evidentă la șobolanii examinați la sfârșitul perioadei de administrare și nu a fost asociată cu modificări inflamatorii sau degenerative la nivelul creierului. Relevanța biologică a descoperirii corpului calos este incertă din cauza absenței oricăror alte modificări microscopice ale creierului sau ale țesutului nervos periferic și deoarece a apărut la sfârșitul perioadei de recuperare.,modificările neuro-comportamentale (răspunsuri acustice îmbunătățite și erori crescute în învățarea labirintului de apă) combinate cu dovezi de toxicitate generalizată au fost observate la 45 mg/kg și zi în ultima parte a perioadei de recuperare. Valorile serice ale pravastatinei la 15 mg / kg și zi sunt de aproximativ ≥1 ori (ASC) față de doza maximă pediatrică de 40 mg. Nu subțierea corpului calos a fost observată la șobolani tratați cu pravastatină (≥250 mg/kg/zi) începutul PND 35 timp de 3 luni sugerează sensibilitate crescută la tineri șobolani. PND 35 la un șobolan este aproximativ echivalent cu un copil uman cu vârsta cuprinsă între 8 și 12 ani., Minori de sex masculin șobolani dat de 90 de ori (ASC) la doze de 40 mg a scăzut de fertilitate (20%) cu anomalii ale spermei comparativ cu lotul de control.
Studiile Clinice
Prevenirea Bolilor Coronariene
PRAVACHOL redus semnificativ rata de prima evenimente coronariene (fie CHD moartea sau nonfatal KM) până la data de 31% (248 evenimente în grupul placebo comparativ cu 174 de evenimente în PRAVACHOL grup , p=0,0001 ). Reducerea riscului cu PRAVACHOL a fost similară și semnificativă în întreaga gamă de valori inițiale ale colesterolului LDL., Această reducere a fost, de asemenea, similară și semnificativă în intervalul de vârstă studiat, cu o reducere a riscului de 40% pentru pacienții cu vârsta mai mică de 55 de ani și o reducere a riscului de 27% pentru pacienții cu vârsta de 55 de ani și peste. Studiul de prevenire primară a pravastatinei a inclus numai bărbați și, prin urmare, nu este clar în ce măsură aceste date pot fi extrapolate la o populație similară de pacienți de sex feminin.,
Coronatry Moarte Boli de Inima sau Infarct Miocardic Nonfatal Supraviețuire Distribuții
PRAVACHOL, de asemenea, a scăzut semnificativ riscul de curs de infarct proceduri de revascularizare (by-pass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutanată ) cu 37% (80 vs 51 de pacienți, p=0,009) și angiografia coronariană cu 31% (128 vs 90, p=0.007). Decesele cardiovasculare au scăzut cu 32% (73 vs 50, p=0.,03) și nu a existat o creștere a decesului din cauze non-cardiovasculare.
Prevenția Secundară A Evenimentelor Cardiovasculare
În LIPID4 studiu, efectul de PRAVACHOL, 40 mg pe zi, a fost evaluată în 9014 pacienți (7498 bărbați; 1516 femei; 3514 pacienții vârstnici ; 782 pacienții cu diabet zaharat), care au experimentat nici o MI (5754 pacienți) sau a fost spitalizat pentru angină pectorală instabilă (3260 pacienți) în ultimii 3 la 36 de luni. Pacienții din acest studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo au participat în medie 5, 6 ani (mediană de 5.,9 ani) și la randomizare au avut C Total între 114 și 563 mg / dL(media 219 mg / dL), LDL-C între 46 și 274 mg/dL (media 150 mg/dL), TG între 35 și 2710 mg/dL (media 160 mg/dL) și HDL-C între 1 și 103 mg/dL (media 37 mg/dL). La momentul inițial, 82% dintre pacienți primeau aspirină și 76% primeau medicamente antihipertensive. Tratamentul cu PRAVACHOL a redus semnificativ riscul de mortalitate totală prin reducerea decesului coronarian (vezi Tabelul 5). Reducerea riscului datorată tratamentului cu PRAVACHOL asupra mortalității prin CHD a fost consecventă, indiferent de vârstă., PRAVACHOL a redus semnificativ riscul de mortalitate totală (prin reducerea decesului CHD) și a evenimentelor CHD (mortalitate CHD sau IM non-letal) la pacienții care s-au calificat cu antecedente de IM sau spitalizare pentru angină pectorală instabilă.
Tabelul 5: LIPIDE -Primare și Secundare
În CARE5 studiu, efectul de PRAVACHOL, 40 mg pe zi, pe CHD moarte și nonfatal MI a fost evaluată în 4159 pacienți (3583 bărbați și 576 de femei) care au avut un infarct miocardic în ultimele 3 până la 20 de luni și care au avut valori normale (sub percentila 75 din populația generală) plasmatice de colesterol total., Pacienții din acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo, au participat în medie la 4,9 ani și au avut o medie inițială totală-C de 209 mg/dl. Nivelurile de LDL-C la această populație de pacienți au variat între 101 și 180 mg/dL (media 139 mg/dL). La momentul inițial, 84% dintre pacienți primeau aspirină și 82% luau medicamente antihipertensive. Modificările procentuale mediane (percentila 25, 75) față de valoarea inițială după 6 luni de tratament cu pravastatină în total-C, LDL-C, TG și HDL-C au fost -22.0 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), -11.0 (-26.5, 8.6), și 5.1 (-2.9, 12.7), respectiv., Tratamentul cu PRAVACHOL a redus semnificativ rata primelor evenimente coronariene recurente (fie deces de CHD, fie im non-fatal), riscul de a fi supus unor proceduri de revascularizare (PTCA, CABG) și riscul de accident vascular cerebral sau TIA (vezi Tabelul 6).
Tabelul 6:- Primare și Secundare
În LOCUL I6 studiu, efectul de pravastatină terapie ateroscleroza coronariana a fost evaluată prin angiografie coronariană la pacienții cu boală coronariană și hipercolesterolemie moderată (valoarea inițială a LDL-C serie: 130-190 mg/dL)., În acest studiu clinic dublu-orb, multicentric, controlat, angiogramele au fost evaluate la momentul inițial și la 3 ani la 264 pacienți. Deși diferența între pravastatină și placebo pentru criteriul final principal de evaluare (per pacient schimba în medie coronariene diametru) și 1 din 2 criteriile finale secundare de evaluare (schimba în procente lumen stenoza diametru) nu a atins semnificație statistică, pentru criteriul final secundar de schimbare în minim lumen diametru, din punct de vedere statistic încetinirea semnificativă a bolii a fost văzut în pravastatină grup de tratament (p=0,02).,
În REGRESS7 studiu, efectul de pravastatină pe ateroscleroză coronariană a fost evaluată prin angiografie coronariană în 885 pacienții cu angină pectorală, angiographically boala coronariana documentata, și hipercolesterolemie (de bază colesterolului total gama: 160-310 mg/dL). În acest studiu clinic dublu-orb, multicentric, controlat, angiogramele au fost evaluate la momentul inițial și la 2 ani la 653 pacienți (323 tratați cu pravastatină). Progresia aterosclerozei coronariene a fost semnificativ încetinită în grupul cu pravastatină, evaluată prin modificări ale diametrului mediu al segmentului (p=0.,037) și diametrul minim de obstrucție (p=0,001).
analizarea datelor obținute din evenimentele de la LOCUL I, LOCUL II,8 REGRES, și KAPS9 studii (combinate N=1891) au arătat că tratamentul cu pravastatină a fost asociat cu o reducere semnificativă statistic compozit eveniment rata de fatal și nonfatal MI (46 de evenimente sau de 6,4% pentru placebo versus 21 de evenimente sau de 2,4% pentru pravastatină, p=0,001). Efectul predominant al pravastatinei a fost reducerea ratei im non-letale.,
Hipercolesterolemie Primară (Fredrickson Tipurilor IIa Și IIb)
PRAVACHOL este extrem de eficient în reducerea Totală-C, LDL-C și TG la pacienții cu familială heterozigotă, presupus familiale combinate, și non-familială (non-FH) forme de hipercolesterolemie primară și dislipidemie mixtă. Un răspuns terapeutic se observă în decurs de 1 săptămână, iar răspunsul maxim se obține, de obicei, în decurs de 4 săptămâni. Acest răspuns se menține în timpul perioadelor lungi de tratament., În plus, PRAVACHOL este eficient în reducerea riscului de evenimente coronariene acute la pacienții hipercolesterolemici cu și fără im anterior.o doză zilnică unică este la fel de eficace ca aceeași doză zilnică totală administrată de două ori pe zi. În studiile multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu hipercolesterolemie primară, tratamentul cu pravastatină în doze zilnice cuprinse între 10 și 40 mg a scăzut constant și semnificativ raporturile Total-C, LDL-C, TG și Total-C/HDL-C și LDL-C/HDL-C (vezi Tabelul 7).,într-o analiză cumulată a 2 studii multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo la pacienți cu hipercolesterolemie primară, tratamentul cu pravastatină la o doză zilnică de 80 mg (N=277) a scăzut semnificativ Total-C, LDL-C și TG. Modificările percentilei 25 și 75 față de momentul inițial ale LDL-C pentru pravastatină 80 mg au fost de -43% și -30%. Rezultatele privind eficacitatea studiilor individuale au fost în concordanță cu datele cumulate (vezi Tabelul 7).
Tratament cu PRAVACHOL a scăzut ușor VLDL-C și PRAVACHOL peste toate dozele produs variabilă crește HDL-C (vezi Tabelul 7).,
Tabelul 7: Hipercolesterolemie Primară Studii: Doză-Răspuns de PRAVACHOL Administrare o Dată pe Zi
Într-un alt studiu clinic, pacienții tratați cu pravastatină în asociere cu colestiramina (70% dintre pacienți au fost luati colestiramina 20 sau 24 g pe zi) au avut reduceri mai mari sau egale cu 50% din LDL-C. în Plus, pravastatină atenuat colestiramina indusă crește în TG niveluri (care sunt ele însele de semnificație clinică incertă).,
Hipertrigliceridemie (Fredrickson Tip IV)
Tabel 8: Pacienții cu Fredrickson Tip IV Hiperlipidemie Median (25, 75-a percentilă) % Modificare față de valoarea Inițială
Dysbetalipoproteinemia (Fredrickson Tip III)
ca răspuns la pravastatină în două dublu-orb, încrucișat studii de 46 de pacienți cu genotip E2/E2 și Fredrickson Tip III dysbetalipoproteinemia este prezentată în Tabelul 9.,
Tabel 9: Pacienții cu Fredrickson Tip III Dysbetalipoproteinemia Mediană (min, max) % Modificare față de valoarea Inițială
Pediatrică Studiu Clinic
Un dublu-orb, placebo-controlat studiu în 214 pacienți (100 băieți și 114 fete) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH), cu vârste cuprinse între 8 și 18 ani a fost efectuat timp de 2 ani. Copii (cu vârsta de 8-13 ani) au fost randomizați la placebo (N=63) sau 20 mg captopril pe zi (N=65) și adolescenți (cu vârste cuprinse între 14-18 ani) au fost randomizați la placebo (N=45) sau 40 mg pravastatină de zi cu zi (N=41)., Includerea în studiu a necesitat un nivel LDL-C > percentila 95 Pentru vârstă și sex și un părinte cu diagnostic clinic sau molecular de hipercolesterolemie familială. Valoarea medie a LDL-C de valoare a fost de 239 mg/dL și 237 mg/dL în pravastatină (interval: 151-405 mg/dL) și placebo (interval: 154-375 mg/dL) grupuri, respectiv.
Pravastatina a scăzut semnificativ concentrațiile plasmatice de LDL-C, Total-C și ApoB atât la copii, cât și la adolescenți (vezi Tabelul 10). Efectul tratamentului cu pravastatină la cele 2 grupe de vârstă a fost similar.,
Tabelul 10: Hipolipemiante Efecte de Pravastatin la copii și adolescenți cu Hipercolesterolemie Familiala Heterozigota: mici Pătrate % Modificare față de valoarea Inițială în Luna 24 (Ultima Observație Efectuată: Intenție de tratament)o
siguranța și eficacitatea tratamentului cu pravastatină doze mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii. Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu pravastatină în copilărie pentru reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost stabilită.
3.Shepherd J, Cobbe SM, Ford i și colab., pentru grupul de studiu pentru prevenirea coronariană din vestul Scoției (WOS)., Prevenirea bolilor coronariene cu pravastatină la bărbații cu hipercolesterolemie. În Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
4.Intervenția pe termen lung cu pravastatină în grupul de boli ischemice (lipide). Prevenirea evenimentelor cardiovasculare și a decesului cu pravastatină la pacienții cu boală coronariană și o gamă largă de niveluri inițiale de colesterol. În Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
5.Saci FM, Pfeffer MA, Moye la, și colab., pentru colesterol și evenimente recurente investigatori proces (îngrijire)., Efectul pravastatinei asupra evenimentelor coronariene după infarctul miocardic la pacienții cu niveluri medii de colesterol. În Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
6.Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, și colab, pentru Loc I anchetatorii. Limitarea pravastatinei aterosclerozei în arterele coronare( PLAC I): reducerea progresiei aterosclerozei și a evenimentelor clinice. Sunt Coll Cardiol. 1995;26:1133-1139.
7.Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ și colab., pentru grupul de studiu statină de evaluare a creșterii regresiei (regres)., Efectele scăderii lipidelor de către pravastatină asupra progresiei și regresiei bolii coronariene la bărbații simptomatici cu niveluri normale până la moderat crescute ale colesterolului seric. Circ. 1995;91:2528-2540.
8.Crouse JR, Byington RP, Bond MG, și colab. Pravastatina, lipidele și ateroscleroza în arterele carotide: caracteristicile de proiectare ale unui studiu clinic cu rezultatul aterosclerozei carotide (PLAC II). Procesele De Control Clin. 1992;13:495-506.
9.Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, și colab. Studiu de prevenire a aterosclerozei Kuopio (KAPS)., Un studiu preventiv primar bazat pe populație a efectului scăderii LDL asupra progresiei aterosclerotice în arterele carotide și femurale. Circ. 1995;92:1758-1764.
