punctul de control G1, cunoscut și ca punctul de restricție în celulele mamiferelor și punctul de pornire în drojdie, este punctul în care celula se angajează să intre în ciclul celular. Pe măsură ce celula progresează prin G1, în funcție de condițiile interne și externe, poate fie să întârzie G1, să intre într-o stare de repaus cunoscută sub numele de G0, fie să treacă peste punctul de restricție. Deteriorarea ADN – ului este principala indicație pentru ca o celulă să „restricționeze” și să nu intre în ciclul celular., Decizia de a se angaja într-o nouă rundă de diviziune celulară apare atunci când celula activează transcripția dependentă de ciclină-CDK, care promovează intrarea în faza S. Acest punct de control asigură procesul ulterior.
în timpul G1 precoce, există trei represoare transcripționale, cunoscute sub numele de proteine de buzunar, care se leagă de factorii de transcripție E2F. La E2F gene familia este un grup de factori de transcriere care ținta multe gene care sunt importante pentru controlul ciclului celular, inclusiv cyclins, CDKs, punct de control de reglementare, și proteine repararea ADN-ului., Misregulation de E2F de familie este adesea găsit în cazuri de cancer, oferind dovezi că E2F familia este esențială pentru reglementarea strans de replicarea ADN-ului și diviziunea. Cele trei proteine de buzunar sunt retinoblastomul (Rb), p107 și p130, care se leagă de factorii de transcripție E2F pentru a preveni progresia dincolo de punctul de control G1.familia genei E2F conține unele proteine cu mecanisme Activatoare și unele proteine cu mecanisme de reprimare. P107 și p130 acționează ca co-represori pentru E2F 4 și E2F 5, care lucrează pentru a reprima transcrierea factorilor de promovare a G1-to-S., Cel de-al treilea buzunar proteine, Rb, se leagă să-și reprima E2F 1, E2F 2, și E2F 3, care sunt E2F proteine cu activarea abilități.răspunsul pozitiv joacă un rol esențial în reglarea progresiei de la faza G1 la faza S, implicând în special fosforilarea Rb de către un complex proteic ciclină/CDK. RB fără fosfat sau RB nefosforilat, reglează ieșirea și diferențierea ciclului celular G0. În timpul începutul de faza G1, factori de creștere și deteriorarea ADN-ului de semnal pentru creșterea p D niveluri, care apoi se leagă de Cdk4 și Cdk6 pentru a forma CyclinD:Cdk4/6 complexe., Acest complex este cunoscut pentru a inactiva Rb prin fosforilare. Cu toate acestea, detaliile fosforilării Rb sunt destul de complexe și specifice în comparație cu cunoștințele anterioare despre G1checkpoint. CyclinD:Cdk4/6 locuri doar un fosfat, sau monophosphorylates, Rb de la unul din cele paisprezece accesibile și unic fosforilarea site-uri. Fiecare dintre cele paisprezece specifice mono-fosforilat izoforme are un diferențial obligatoriu prioritate E2F membrii de familie, care probabil se adaugă la o diversitate de procese celulare în interiorul organismului mamifer.,E2F 4 și E2F 5 depind de p107 și p130 pentru a-și menține localizarea nucleară. Cu toate acestea, Cyclina D:Cdk 4/6, de asemenea, phosphorylates p107 și p130, un proces care elibereaza lor se leagă de E2F 4 si 5 (care apoi a scăpa de citoplasma), și care să permită pentru E2F 1-3 pentru a se lega la ADN-ul si de a initia transcrierea expresiei de ciclină E. Rb proteine menținerea lor mono-fosforilate de stat la începutul perioadei G1 fază, în timp ce P E este acumularea și obligatorii pentru Cdk2.
ciclina: Cdk2 joacă un rol suplimentar important de fosforilare în tranziția G1-la-S., În special, CyclinE: Cdk2 promovează o buclă de feedback pozitiv care creează un comutator „totul sau nimic”. În multe genetice de rețele de control, feedback-ul pozitiv asigură că celulele nu aluneca înainte și înapoi între fazele ciclului celular Cyclina E:Cdk2 încasările de a fosforila Rb la toate fosforilarea site-uri, de asemenea, numit „hiper-fosforila”, care asigură inactivarea completă a Rb. Fosforilarea hiper a Rb este considerată punctul de restricție tardiv G1, după care celula nu poate merge înapoi în ciclul celular. În acest moment, proteinele E2F 1-3 se leagă de ADN și transcriu ciclina a și CDC 6.,inhibitorul kinazei dependent de ciclină 1B (CDKN1B), cunoscut și sub denumirea de p27, se leagă și previne activarea Ciclinei:Cdk2 prin inhibiție. Cu toate acestea, ca P O acumulează și se leagă de Cdk2, ele formează un complex și inhibă p27. Kinaza dependentă de ciclină de fază G1 funcționează împreună cu kinaza dependentă de ciclină de fază s care vizează P27 pentru degradare. La rândul său, acest lucru permite activarea completă a Ciclinei a:Cdk2, un complex care fosforilează E2F 1-3 inițiind disocierea lor de site-urile promotorului ADN. Acest lucru permite E2F 6-8 să se lege de ADN și să inhibe transcripția., Bucla de feedback negativ utilizată pentru a inhiba cu succes inhibitorul, p27, este un alt proces esențial utilizat de celule pentru a asigura mișcarea mono-direcțională și fără backtrack prin ciclul celular.când se produce deteriorarea ADN-ului sau când celula detectează orice defecte care necesită întârzierea sau oprirea ciclului celular în G1, oprirea are loc prin mai multe mecanisme. Răspunsul rapid implică evenimente de fosforilare care inițiază fie cu kinază ATM (ataxie telangiectasia mutant) sau ATR (ataxie Telangiectasia și Rad3 legate), care acționează ca senzori, în funcție de tipul de deteriorare., Aceste kinaze fosforila și activarea efectorului kinaze Chk2 și Chk1, respectiv, care, la rândul său fosforila fosfataza Cdc25A, astfel marcându-l pentru ubiquitination și degradare. Ca Cdc25A activează menționate anterior cyclina E-CDK2 complexe, prin eliminarea inhibitor fosfați din CDK2, în absența Cdc25A, cyclina E-CDK2 rămâne inactiv, și celula rămâne în G1.,
Pentru a menține arestarea, un alt răspuns este inițiat, prin care Chk2 sau Chk1 fosforila p53, un supresoare tumorale, iar acest lucru se stabilizează p53 prin prevenirea-l de la legarea Mdm2, un ubiquitin ligase care inhibă p53 prin vizarea pentru degradare. P53 stabil acționează apoi un activator transcripțional al mai multor gene țintă, inclusiv p21, un inhibitor al G1-to-S care promovează complexul ciclin e-CDK2. În plus, un alt mecanism prin care p21 este activat este prin acumularea de p16 ca răspuns la deteriorarea ADN-ului., p16 perturbă p D-CDK4 complexe, provocând astfel eliberarea de p21 de complexe, ceea ce duce la dephosphorylation și activarea Rb, care permite Rb de a lega și de a inhiba E2F 1-3, păstrând astfel de celule de la trecerea la faza S. Recent, unele aspecte ale acestui model au fost contestate.
