protocolul De studiu al REGATTA se bazează pe procesul anterior „Ibuprofen versus fosfomycin pentru necomplicate ale tractului urinar la femei: studiu randomizat controlat” (ICUTI) .,
Proiectarea studiului
REGATTA este un studiu dublu-orb, randomizat, controlat de eficacitate comparativă, cu control activ și grupuri paralele care compară tratamentul inițial pe bază de plante al UTI necomplicat cu terapia antibiotică imediată.
Proces obiective
Co-primare
Doi co-primare sunt: 1) numărul de antibiotic cursuri de zi 0-28 și 2) simptom sarcinii (ASC) zi 0-7, definit ca o sumă ponderată de zi cu zi total simptom scoruri, măsurată ca aria de sub curba (ASC) din total symptom score., Procesul rezultatul este considerat pozitiv dacă superioritatea tratamentului inițial cu UU este demonstrat cu referire la co-primar rezultat numărul de antibiotic cursuri și non-inferioritate de tratamentul inițial cu UU cu referire la co-rezultatul principal simptom de sarcina. Presupunem non-inferioritate dacă sarcina simptomelor sub UU este crescută cu mai puțin de 25% în comparație cu controlul activ., după ce inițial simptom rezoluția, numărul de pacienți cu simptom de rezoluție, în ziua 4 și 7, adică de zi cu zi simptom suma scorurile zi 0-7, simptom sarcinii (ASC) pentru simptome individuale (disurie, micțiuni imperioase, frecventa, dureri abdominale mai mici) zi 0-7, simptom sarcinii (ASC) zi 0-7 pacienților cu pozitiv și la pacienții cu negative urocultura, activitate depreciere de UTI simptome zile 0-7 (ASC), utilizarea de analgezice (definite doza zilnică, DDD) zi 0-7, numărul de pacienți care iau analgezice, utilizarea de antibiotice (DDD) zi 0-28, numărul de UTI legate de vizite pe zi 0-28, numărul de zile de UTI legate de concediu medical de zi 0-28.,
Cu referire la siguranța: numărul de pacienți cu temperatura > 38 °C ziua 0-7, numărul de pacienți cu agravarea simptomelor, numărul de pacienți cu prelungite simptome (> 7 zile după includerea), episoade de pielonefrita zi 0-28 potrivit generalist (GP) diagnostic, numărul de AE și SAE de sistem de organe zi 0-28, proporția de pacienți cu cel puțin 1 AE / 2 AE. Toți pacienții vor fi urmăriți până la rezolvarea simptomelor. Rezoluția simptomelor este definită ca max. Un punct de scor pe fiecare scală simptom.,
dimensiunea eșantionului
demonstrarea non-inferiorității în ceea ce privește sarcina simptomului co-primar determină dimensiunea eșantionului. Pe baza datelor din studiul ICUTI, sa presupus că coeficientul de variație a sarcinii simptomelor va fi de 70%. Cu acest coeficient de variație, mărimea eșantionului necesară pentru a demonstra non-inferioritatea definită mai sus la un nivel de semnificație unilaterală de 2,5% cu o putere de 90% va fi de 170 de pacienți pe grup, adică trei sute patruzeci de pacienți în total nu dau nicio diferență în sarcina simptomelor între grupuri., Un Wilcoxon rank sum test comparând cele două grupuri de tratament în ceea ce privește co-principal final de evaluare număr de antibiotic cursuri are o putere de cel puțin 90% având în vedere mărimea eșantionului de 170 de pacienți din fiecare grup și o probabilitate de cel puțin 61% că un pacient din grupul de interventie are mai puține antibiotice cursuri de mult de un pacient din grupul de control. Aceasta este o presupunere conservatoare, deoarece această probabilitate a fost estimată a fi mai mare de 80% din datele din studiul ICUTI . Ajustând pentru o rată de abandon de 20%, 430 de pacienți trebuie randomizați., Dimensiunile eșantionului au fost calculate utilizând Nquery Advisor® versiunea 7.0.practicile generale din Germania (Saxonia Inferioară, Hesse, Renania de Nord-Westfalia, Turingia și Bremen) vor participa la studiu și vor recruta 430 de pacienți pe o perioadă de recrutare de 16 luni. Centrele de studiu academic din Göttingen și Hanovra vor oferi suport de practică structurat pentru a optimiza recrutarea pacienților cu buletine informative, apeluri telefonice și stimulente.,vizitele de monitorizare la fața locului sunt planificate la începutul și în timpul studiului pentru verificarea datelor sursă și pentru a asigura proceduri și documentații corecte.criterii de includere și excludere femeile între 18 și 75 de ani cu ITU suspectate că prezintă la practica generală cel puțin două dintre următoarele simptome: disurie, urgență, frecvență și dureri abdominale inferioare vor fi solicitate pentru participare, evaluate pentru eligibilitate și incluse după consimțământul informat în scris.
criteriile cheie de excludere cuprind orice semne de UTI complicate (adică., temperatura > 38 °C, cotlet de sensibilitate), orice condiții care pot duce la infecții complicate (de exemplu, boli renale, pacienții cu cateter urinar), în timpul sarcinii sau alăptării, curent auto-medicatie cu UU preparate, utilizarea de antibiotice în ultimele 7 zile, anterior UTI în ultimele 2 săptămâni, istoria pielonefrita, contraindicații pentru proces droguri, boli grave (de exemplu, infecții grave, scleroză multiplă), incapacitatea de a înțelege procesul de informare, curente și participarea într-un alt studiu clinic.,UU este un extract uscat (raport de extract uscat 2,5–4,5:1), apă solvent de extracție, conținând 20-28% derivați de hidrochinonă calculați ca arbutină anhidră (spectrofotometrie). Doza pentru UU va fi de 3 × 2 105 mg arbutin timp de 5-6 zile până când toate comprimatele au fost terminate. Aceasta va oferi un total zilnic de 630 mg arbutin, care este sub doza maximă de 840 mg, recomandată de Agenția Europeană a medicamentului (Ema)., Haupt Pharma Wülfing GmbH, Membru al Aenova Group, este acuzat de producerea UU tablete (Arctuvan®) și cu reambalare de tablete în noi vezicule. Șase comprimate vor fi ambalate într-un blister și 5 blistere vor fi ambalate într-o cutie. Blisterele vor fi etichetate de farmacia spitalului Spitalului Universitar din Schleswig-Holstein (UKSH), care va pregăti medicamentul ca produs de studiu clinic. Termenul de valabilitate este de 3 ani.,după consimțământul informat în scris, pacienții primesc fie terapie antibiotică cu fosfomicină 1 × 3 g, fie tratament inițial cu comprimate UU (3 × 2 105 mg arbutin) timp de 5 zile. În cazul simptomelor persistente sau agravante, tratamentul antibiotic specific în conformitate cu rezultatele culturii de urină poate fi inițiat la discreția medicului de familie. Deoarece fosfomicina este disponibilă numai pe cale orală sub formă de granule, este planificat un design dublu manechin., Intervenția de grup placebo plicuri granule o dată suplimentare UU comprimate (3 × 2 105 mg arbutin) întrucât grupul de control are comprimate placebo 3 × 2 pentru 5 zile suplimentare pentru a fosfomycin. Pacienții vor fi instruiți să ia, ca de obicei, medicamentul preexistent. Co-medicația, precum și orice analgezice sau alte medicamente suplimentare vor fi documentate în formularul electronic de raport de caz (eCRF).
randomizarea va fi efectuată la nivel de pacient. Unitățile medicamentoase vor fi etichetate cu numere de cod dintr-o listă aleatorie generată de computer., La includere, pacienții primesc o unitate medicamentoasă, iar numărul de cod de la unitatea medicamentoasă va fi atribuit pacientului.
proceduri de studiu clinic
la includere (ziua 0), pacienții completează un chestionar privind simptomele după consimțământul informat. Mai mult, pacienții furnizează o probă de urină pentru testul de jojă, cultură și sarcină, iar temperatura corpului va fi luată în ureche sau pe cale orală. GPs-ul predă unitatea de medicamente și recomandă pacienților să viziteze din nou dacă simptomele persistă sau se agravează sau dacă apare febră., Dacă pacienții se întorc, terapia va fi modificată la discreția medicului de familie și conform Ghidului UTI German , rezultatele testelor microbiologice vor fi disponibile după 4-5 zile. Probele de urină Native vor fi păstrate în frigider max. 24 h până la colectarea la laborator. Toate culturile de urină vor fi efectuate într-un singur laborator central.
colectarea și gestionarea datelor
cronologia participanților la regată cu informații privind calendarul înscrierilor, intervențiilor, evaluărilor și vizitelor este prezentată în tabelul 1.,
Includere: Simptom chestionar
Pacienții vor completa un simptom chestionar care a fost folosit în anii UTI studii, dar nu a fost încă validată . Durata și severitatea simptomelor și afectarea activității vor fi documentate. Evaluarea simptomelor va acoperi simptomele disurie, urgență, frecvență și dureri abdominale inferioare, fiecare marcat de la 0 (Nici unul) la 4 (Foarte puternic)., Afectarea activității legate de itu acoperă afectarea fiecărui simptom (vezi mai sus), notată de asemenea de la 0 (niciunul) la 4 (Foarte puternic) . Datele vor fi transferate către eCRF bazat pe web de către personalul de practică.pacienții vor fi rugați să înregistreze severitatea zilnică a simptomelor și afectarea activității în jurnalul pacientului timp de cel puțin 7 zile. În plus, aportul de ucigaș de durere și orice tratament antibiotic între ziua 0-7 vor fi documentate. Jurnalele vor fi trimise înapoi de către pacienți la practica generală., Va exista o documentație de urmărire în ziua 28, în care pacienții vor finaliza sondajul de urmărire, inclusiv aportul de antibiotice, recidivele și UTI recurente, AEs/SAEs, consultațiile legate de UTI și zilele de concediu medical. Asistenții medicali de studiu vor transfera aceste date către eCRF bazat pe web.
analiză statistică și raportare
analiza primară se va baza pe rezultatele a două teste statistice corespunzătoare a două obiective finale co-principale., Primul test va fi pe următoarele două ipoteze H0 (H1): rata cursurilor de antibiotice pe pacient în intervalul 0-28 zile în grupul UU este mai mare sau Egală (mai mică) decât rata din grupul fosfomicină. Al doilea test va fi pe următoarele două ipoteze: H0 (H1): sarcina simptomului în intervalul 0-7 zile în grupul UU este mai mare sau Egală (mai mică) decât 125% din sarcina simptomului corespunzător în grupul fosfomicină. Deoarece ambele criterii trebuie îndeplinite pentru ca studiul să fie pozitiv, ambele ipoteze sunt testate la un nivel unilateral de 2.,5% și rata globală de eroare de tip I vor fi controlate în continuare la nivelul unilateral de 2,5% (metoda intersecție-Uniune).numărul de cursuri de antibiotice în intervalul 0-28 zile va fi comparat între grupurile de tratament utilizând un test Wilcoxon rank sum. Efectul tratamentului va fi raportat în ceea ce privește așa-numitul efect relativ (sau, de asemenea, indicele probabilistic) cu un interval de încredere de 95%., Ca analize de susținere, numărul de cursuri de antibiotice va fi modelat folosind modele parametrice adecvate, cum ar fi regresiile binomiale negative, cu grupul de tratament și Centrul de studiu ca factori și scorul simptomului inițial ca covariat.
o analiză a covarianței (ANCOVA) a sarcinii simptomului log va fi efectuată cu grupul de tratament ca factor și suma jurnalului zilei-0 (incluziune) a scorurilor simptomului ca covariată. Din acest model, un interval de încredere de 95% față-verso pentru raportul dintre sarcina totală așteptată a simptomelor utilizării condiționate a antibioticelor vs., utilizarea imediată va fi derivată și comparată cu marja de non-inferioritate de 125%.
criteriile finale secundare vor fi explorate folosind modele de regresie adecvate pentru tipul de scală, fără ajustarea pentru multiplicitate.la includere, pacienții vor fi sfătuiți să consulte medicul GPs în orice moment în cazul în care simptomele persistă sau se agravează. În acest caz, terapia antibiotică specifică poate fi furnizată de îndată ce este disponibilă rezistograma culturii de urină luată la includere. Evenimentele Adverse (AE) care conduc la consultare vor fi documentate în eCRF de către medicul de familie., Ae grave (SAE) va trebui să fie raportate prin fax în termen de 24 de ore după ce au luat cunoștință de aceasta. Va fi înființat un comitet independent de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) pentru a evalua periodic riscurile privind siguranța pe baza datelor referitoare la siguranță. În cazul apariției cumulative a SAE sau a pielonefritei, DSMB va decide dacă va continua sau va întrerupe studiul.
considerații etice
aprobarea etică a fost obținută de Comitetul independent de etică al Centrului Medical Universitar Göttingen (nr., Studiul va fi realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice (GCP). Fișa de informații a pacientului a fost elaborată în conformitate cu standardele actuale ale Comitetului de etică. La includere, GPs-ul asigură informații orale complete despre riscuri, beneficii și proceduri de studiu și ia consimțământul informat al pacienților. Pacienții își declară acordul pentru divulgarea datelor pseudonimizate pe baza reglementărilor actuale privind protecția datelor. Toate datele referitoare la pacienți vor fi tratate confidențial. Pacienții își pot retrage consimțământul pentru studiu în orice moment.,acest studiu este justificat din punct de vedere etic, deoarece răul este puțin probabil din cauza prognosticului bun al afecțiunii și a utilizării medicamentelor cunoscute și autorizate pentru o perioadă de numai 5 zile. În plus, pacienții vor fi informați că, dacă simptomele lor persistă sau reapar, pot reveni la practică în orice moment și că, dacă este necesar, poate fi inițiat un tratament antibiotic specific.
beneficiul pentru indivizi cuprinde salvarea pacienților de la tratamentul antibiotic inutil și posibilele efecte secundare antibiotice., În general, reducerea prescripțiilor antibiotice inutile ajută la scăderea dezvoltării rezistenței.
implicarea pacientului
folosim abordări diferite pentru a include perspectivele pacienților în proiectarea și conducerea acestui studiu.un consiliu de pacienți care implică 10 pacienți cu UTI anterior va însoți toate procedurile de studiu, unii membri ai Consiliului au participat deja la studiul anterior privind UTI . Consiliul de pacienți se întâlnește în mod regulat și este implicat în discuția privind documentele și materialele de studiu., Aceștia vor contribui, de asemenea, la perspectivele lor pentru a ajuta recrutarea pacienților, pentru a discuta rezultatele și pentru a sprijini implementarea rezultatelor.
implicarea reprezentanților pacienților
reprezentantul pacientului implicat în actualizarea ghidului German privind UTI , a aprobat studiul REGATTA, designul acestuia, obiectivele finale și aspectele legate de pacient. Nu au fost solicitate modificări suplimentare în protocol.
experiențele anterioare
pacienții din studiul anterior ICUTI au fost intervievați după participarea la studiu ., Ei au subliniat importanța sentimentului „sigur” în proces în ceea ce privește ameliorarea simptomelor fiabile. Aceste rezultate au fost luate în considerare în planificarea REGATTA. În consecință, nu avem un braț placebo, dar rămânem cu un design cu două tratamente active. În plus, pe măsură ce pacienții sunt apreciați în ICUTI, medicii de familie vor recomanda consultarea în cazurile de simptome persistente.conceptul de întârziere a terapiei cu antibiotice este susținut de diferite studii internaționale ., Într – un studiu olandez de cohortă, de exemplu, o treime dintre femeile cu ITU suspectate au fost dispuse să amâne terapia cu antibiotice-deși în acest studiu nu a fost oferită nicio terapie alternativă în afară de așteptarea vigilentă.
înregistrare
Acest studiu este înregistrat la trials.gov (NCT03151603) cu acronimul REGATTA.
