Trombocitemia esențială

tabelul I.,acestea detectează mutațiile JAK2 numai în exonii specifici testați, în timp ce mutațiile sau polimorfismele din alte locații nu vor fi detectate

-în combinație cu corelațiile clinice și de laborator, cu toate acestea, detectarea uneia dintre mutațiile descrise nu este diagnosticul unui neoplasm mieloproliferativ și exclude trombocitoza secundară sau reactivă.,

ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în efectuarea sau excluderea diagnosticului de trombocitemie esențială?

nu există studii imagistice definitive disponibile pentru diagnosticul de ET. Documentarea prezenței splenomegaliei prin imagistică nu este de obicei necesară, deoarece nu este o constatare specifică pentru ET și poate apărea în unele cauze secundare ale trombocitozei. Cu toate acestea, dacă există suspiciunea clinică a unei cauze mai complexe de splenomegalie, cum ar fi sindromul Budd-Chiari sau tromboza venei portale, imagistica abdominală poate fi importantă pentru gestionarea directă.,

dacă decideți că pacientul are trombocitemie esențială, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?

la pacienții cu trombocitoză secundară (reactivă), toate eforturile trebuie îndreptate spre diagnosticarea și tratarea cauzei care stă la baza trombocitozei. La acești pacienți, numărul mare de trombocite în sine, oricât de ridicat, nu prezintă risc și, prin urmare, nu necesită tratament cu medicamente antiplachetare sau antiplachetare în acest moment. Lipsa de afectare a stărilor secundare (reactive) de trombocitoză poate avea o excepție care ar putea deveni relevantă clinic., Multe tipuri de cancer sunt asociate cu o trombocitoză paraneoplazică, care, de obicei, conferă acestui cancer un prognostic mai slab. Există dovezi de montare că numărul crescut de trombocite, în aceste cazuri, poate alimenta de fapt, înapoi pentru a promova creșterea, invazia și metastazele tumorii. Dacă se demonstrează clinic că trombocitoza paraneoplazică favorizează creșterea tumorală și metastazarea, în viitor ar putea fi necesare strategii citoreductive antiplachetare și/sau plachetare pentru acest tip specific de trombocitoză secundară.,la pacienții cu ET (sau alte forme înrudite de trombocitoză clonală), prima decizie este dacă este sau nu nevoie de orice fel de tratament (spre deosebire de doar observație). La cei care au factori de risc cardiovascular independenți care ar necesita prevenirea antiplachetară chiar și în absența et coexistentă, trebuie utilizată aspirină cu doze mici.terapia în ET necesită inițierea urgentă numai la pacienții cu ischemie cerebrovasculară activă, coronariană sau digitală., În aceste cazuri, scăderea rapidă a trombocitelor se realizează cel mai ușor prin inițierea tratamentului cu hidroxiuree administrată oral (vezi mai jos). În plus, terapia antiplachetară cu aspirină poate fi inițiată imediat dacă nu există o contraindicație absolută. Trombocite pheresis este rar, dar este cea mai rapidă (deși tranzitorie) mod de a reduce numărul de trombocite când critic necesar.,când pacienții prezintă pentru prima dată trombocitoză și manifestări vasculare acute sau instabile, este posibil să nu existe suficient timp pentru a urmări o serie logică de teste diagnostice pentru a determina cauza numărului crescut de trombocite. În aceste cazuri, măsurile de urgență descrise mai sus pot fi inițiate (decât dacă este absolut contraindicat) în ipoteza că ET este un posibil diagnostic, până când bolnavul este stabilizat și în evaluare poate fi reluat.

terapii mai definitive?,tratamentul pe termen lung al pacienților cu ET trebuie să fie dictat de stratificarea riscului de complicații trombotice. Consensul actual este că vârsta înaintată (mai mare de 60 de ani), istoricul anterior de tromboză sau evenimente vasculare definește pacienții cu ET cu „risc ridicat.”Unii experți ar adăuga la lista criteriilor „cu risc ridicat” prezența factorilor de risc cardiovascular și leucocitoza coexistentă. Interesant, gradul de trombocitoză nu este un indicator fiabil al riscului trombotic. Pacienții cu” risc scăzut ” cu ET nu au niciuna dintre aceste caracteristici.,pacienții cu” risc scăzut ” ET pot fi urmăriți fără terapie, chiar și fără aspirină (cu excepția cazului în care au factori de risc cardiovascular independenți, coexistenți). Deși unii medici mai recomanda trombocite-reducerea terapie în „risc scăzut,” asimptomatice ET pacienții cu extreme trombocitoză (număr de trombocite mai mare de 1.500.000 de pe milimetru cub), există puține dovezi că beneficiile acestei abordări depășesc riscurile potențiale pot fi atribuite la un tratament pe termen lung, mai ales la pacienții tineri cu boala.,

pacienții cu ET cu risc ridicat trebuie să aibă tratament pentru a reduce numărul de trombocite și a-l menține în limite normale (de preferință mai puțin de 400.000 pe milimetru cub). Medicamentul de primă alegere este hidroxiureea, începând cu o doză orală de 0, 5 până la 1g zilnic. Doza de hidroxiuree este ajustată ulterior în sus cu 0,5 g pe zi la fiecare 1 până la 2 săptămâni, cu monitorizarea frecventă a numărului de sânge pentru a atinge și menține nivelul dorit de trombocite, fără a suprima semnificativ hemoglobina și numărul de leucocite., În plus față de supresia reversibilă a măduvei, unele studii au ridicat îngrijorarea cu privire la potențialul hidroxiureei de a provoca leucemie acută după utilizare prelungită, dar acest lucru este contestat.Anagrelida este o terapie de a doua linie de reducere a trombocitelor pentru pacienții cu „risc crescut” cu ET. Într-un studiu prospectiv, randomizat, s-a constatat că hidroxiureea plus aspirină cu doză mică este superioară anagrelidei plus aspirină cu doză mică, pentru pacienții cu ET cu risc crescut de evenimente vasculare. Doza inițială orală de anagrelidă este de 0, 5 mg de patru ori pe zi sau de 1 mg de două ori pe zi, cu 0.,5 mg ajustări ale dozei ascendente la intervale săptămânale (până la maximum 10 mg pe zi) pentru a menține un număr normal de trombocite.până la 30% dintre pacienți nu pot tolera acest medicament din cauza proprietăților sale vasodilatatoare și inotrope pozitive care pot provoca retenție de lichide, palpitații, aritmii, insuficiență cardiacă și dureri de cap. Utilizarea acestui medicament necesită prudență la pacienții vârstnici și la cei cu boală cardiacă preexistentă. Anagrelida este, de asemenea, asociată cu fibroza reversibilă a măduvei osoase.,un medicament alternativ de a doua linie care este eficient în reducerea numărului de trombocite este interferonul alfa; utilizarea sa este limitată de efecte secundare severe care o fac intolerabilă pentru aproximativ 20% dintre pacienți. Pegilat interferon alfa are un superior farmacocinetice și profilul de toxicitate, comparativ cu standard de interferon alfa; recent, a fost raportat a fi eficace în ET (folosind o doză inițială de aproximativ 90mcg prin injectare subcutanată săptămânal)., La femeile cu „risc crescut” ET care iau în considerare sarcina, interferonul alfa este tratamentul de alegere, deoarece hidroxiureea este teratogenă și anagrelida traversează placenta (cu implicații încă necunoscute privind siguranța).inhibitorii JAK2 orali recent dezvoltați par să aibă un rol important în paliația simptomelor MPNs, în special mielofibroza., Ruxolitinib și alți inhibitori JAK2 în studiu sunt eficienți în scăderea hepatosplenomegaliei și ameliorarea simptomelor Constituționale la pacienții cu mielofibroză, interesant indiferent de statutul mutațional JAK2, dar ar fi rareori aplicabil tratamentului ET în acest moment.

ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

aspirina cu doză mică (75 până la 325 mg zilnic) poate fi administrată opțional pacienților cu ET cu risc scăzut, cu excepția cazului în care există antecedente de complicații hemoragice semnificative., S-a demonstrat că terapia antiplachetară în monoterapie reduce incidența trombozei venoase, în special la pacienții cu ET „risc scăzut” cu mutație JAK2-V617F; prin urmare, acești indivizi ar beneficia în special de aspirina cu doze mici. Pentru pacienții cu ET” cu risc ridicat”, trebuie prescrisă aspirină cu doză mică, împreună cu unul dintre medicamentele care scad trombocitele, cu excepția cazului în care este contraindicat. La persoanele rezistente la aspirină sau intolerante, ar putea fi utilizat un medicament antiplachetar alternativ (de exemplu, clopidogrel).,screeningul și tratarea sau modificarea factorilor tradiționali de risc cardiovascular (hipertensiune arterială, diabet, fumat, obezitate, hiperlipidemie) sunt cel puțin la fel de importante în managementul pacienților cu ET, ca și în populația generală. Controlul factorilor de risc cardiovascular ca tratament adjuvant cu tratament specific ET (așa cum este descris mai sus) este esențial pentru minimizarea riscului de complicații trombotice și vasculare în această boală.

ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

datele privind supraviețuirea la pacienții cu ET sunt variabile., O analiză a supraviețuirii actuariale nu a indicat o scădere semnificativă a speranței de viață. Cu toate acestea, un alt studiu bazat pe populație a arătat că supraviețuirea pacienților cu ET a fost mai rea decât cea pentru subiecții sănătoși de control de vârstă și sex. Complicațiile trombotice și vasculare sunt principalele cauze ale decesului în ET. Într-o mică minoritate de pacienți, poate să apară transformarea în leucemie acută, mielodisplazie sau mielofibroză, chiar și fără utilizarea terapiei citoreductive.

„ce se întâmplă dacă” scenarii.,în general, complicațiile ET sunt gestionate așa cum ar fi la alte persoane care nu au ET. Profilaxia primară sau secundară împotriva bolilor cardiovasculare cu aspirină este indicată pacienților cu risc. Evenimentele tromboembolice venoase sunt tratate cu anticoagulare ca și în cazul celor fără ET.

Fiziopatologie

ET este o tulburare clonală a celulei stem hematopoietice pluripotente din măduva osoasă., Este asociat cu alte neoplasme mieloproliferative cronice clonale, inclusiv PV, metaplazie mieloidă și mielofibroză și LMC (precum și cu unele boli mai puțin frecvente, cum ar fi sindromul hipereozinofilic cronic și boala sistemică a celulelor mastocite).

evenimentul somatic primar „clonogenic” sau „mutațional al șoferului” în ET este încă necunoscut., Cu toate acestea, indiferent de ET-inițierea mutație pot fi din maduva osoasa de celule stem, se produce o creștere a profitat de faptul că anormale clona peste nontransformed celule progenitoare, ceea ce duce la myeloproliferation cu preferențiale (dar nu exclusiv) dominația megacariocitară/trombocite din sânge celule de linie. Când mutația JAK2-V617F a fost descoperită la mulți pacienți cu neoplasme mieloproliferative cronice, incluzând aproape toți pacienții cu PV, s-a sperat că aceasta a reprezentat mutația somatică inițiatoare., Cu toate acestea, nici caii jak2-V617F, nici mai recent descrise CALR mutații ar putea explica toate clinicopathologic corelații în diverse neoplasme mieloproliferative.Trombopoietina (THPO) este hormonul cheie care reglează diferențierea megacariocitelor și proliferarea în măduvă. THPO stimulează producția de trombocite într-un mod comparabil cu eritropoietina, în rolul său principal în reglarea eritropoiezei. Stările asociate cu trombocitoza secundară sau reactivă sunt determinate direct sau indirect de creșterea producției de THPO., În schimb, trombocitoza în ET este cauzată în principal de sensibilitatea crescută a liniei celulare megacariocitare la THPO. De fapt, megacariopoieza poate fi aproape independentă de THPO în ET.calea „JAK / STAT” (Janus kinază/traductoare de semnal și activatori ai transcripției) joacă un rol central în inițierea transducției semnalului de la receptorii de suprafață celulară ai factorilor de creștere hematopoietici pentru a stimula proliferarea celulară. În cazul ET, acesta este în principal receptorul THPO, cunoscut și sub numele de MPL, pe membranele de suprafață ale megacariocitelor.,în condiții normale, inițierea semnalizării intracelulare jak / STAT este declanșată de ocuparea receptorului (thpo-receptor sau MPL) de către ligandul său (THPO). Cu toate acestea, un singur guanină-să-timină mutație somatică codare valinei cu-fenilalanina substituție în poziția 617 (V617F) în catalitic inactive pseudokinase domeniu de caii jak2, eliberează în mod normal autoinhibitory acțiune de caii jak2 în repaus celule precursoare care au neocupate receptorii factorului de creștere., Acest lucru duce la activarea constitutivă a caii jak2 tirozin-kinază, și, în consecință, activarea intermediarii din aval care stimulează proliferarea celulelor stem din măduva, chiar și în absența (sau numai in mod normal subthreshold niveluri) de ocupare a hematopoietice receptorul factorului de creștere la care este cuplat. Astfel, JAK2-V617F este o mutație a câștigului funcției.

Calreticulina are în mod normal mai multe funcții celulare importante, inclusiv supravegherea proteinelor din reticulul endoplasmatic (ER) și servind ca loc de stocare a calciului., În condiții de stres ER, inclusiv ca răspuns la chimioterapii, CALR se poate transloca pe suprafața celulei tumorale unde semnalează macrofagele să fagocitizeze și să le elimine. Cum mutațiile CALR exon 9 sunt legate de patogeneza MPNs, inclusiv ET, este acum un accent de studiu intens, ale cărui rezultate vor deschide probabil noi căi de tratament.,în timp ce JAK2-V617F poate fi un eveniment de inițiere a bolii în PV (unde este prezent în peste 95% din cazuri) și, într-adevăr, poate fi markerul genotipic diagnostic pentru PV adevărat, este probabil să existe o fază „pre-JAK2” și poate, de asemenea, o fază „pre-CALR” în celelalte neoplasme mieloproliferative, inclusiv ET. Deoarece există o suprapunere fenotipică considerabilă între ET și PV (inclusiv apariția trombocitozei în ambele boli), pacienții cu ET pozitivi pentru mutația JAK2-V617F (aproximativ 50% folosind criteriile actuale de diagnostic clinic) pot reprezenta de fapt o formă de fruste a PV.,

ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez trombocitemia esențială?

N/a

ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

N / a

care sunt dovezile?

Lin, RJ, Afshar-Kharghan, V, Schafer, AI. „Trombocitoza paraneoplazică: secretele auto-promovării tumorii.”. . 2014 Mai 27. Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. „Mutații somatice CALR în neoplasmele mieloproliferative cu JAK2 nemutat.”. . vol. 369. 2013. p.2391-2405. Skoda, RC. „Trombocitoza.”. . 2009. p.156-67.

Spivak, JL., „Narativ recenzie: trombocitoză, policitemia vera, și caii jak2 mutații: fenotipice mimetism cronice myeloproliferation.”. . vol. 152. 2010. p. 300-306. tefferi, a, Vainchenker, W. „Myeloproliferative neoplasm: fiziopatologia moleculară, înțelegerea clinică esențială și strategiile de tratament.”. . vol. 29. 2011. p. 573-582.

Teofili, L, Larocca, LM. „Progrese în înțelegerea patogenezei trombocitemiei familiale.”. . vol. 152. 2011. punctele 701-712.