Onere del diabete
È stato previsto che fino a 100 milioni di persone saranno diagnosticate di nuovo con diabete nel prossimo anno. Lo stile di vita sedentario delle popolazioni benestanti sembra svolgere un ruolo importante nello sviluppo di un gruppo di fattori di rischio tra cui obesità addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione (sindrome metabolica X). Questi fattori sono associati ad aterosclerosi accelerata osservata in particolare nei pazienti con diabete., Circa l ‘ 80% dei pazienti con diabete ad esordio adulto muore a causa delle conseguenze dell’aterosclerosi, vale a dire la malattia coronarica (CHD) e l’ictus. La figura 1 mostra i dati del National Health and Nutrition Survey (NHANES) che ha confrontato i tassi di mortalità CHD in uomini e donne con e senza diabete. A tutte le età il tasso di CHD nei pazienti con diabete era maggiore rispetto agli individui senza diabete. Circa il 50% dei pazienti con diabete di nuova diagnosi ha già una malattia coronarica., Inoltre, un recente studio condotto da Haffner e colleghi ha dimostrato che il diabete ad esordio adulto comporta lo stesso rischio cardiovascolare di un precedente evento coronarico.
È interessante notare che le donne diabetiche hanno un rischio 2,5 volte maggiore di morte per CHD rispetto agli uomini diabetici. Tuttavia, i livelli assoluti di mortalità CHD rimangono più alti negli uomini (vedi )., Disturbi del metabolismo dei trigliceridi (vedere” Anomalie lipidiche associate all’insulino-resistenza nel diabete di tipo II”, sotto) o forse i cambiamenti nella risposta alla vasodilatazione endotelio-dipendente dovuti al diabete nelle donne e negli uomini possono spiegare il rischio più elevato osservato nelle donne.
Non solo i pazienti con diabete hanno maggiori probabilità di sviluppare CHD, ma hanno anche una maggiore mortalità (1,5 volte) e morbilità a seguito di eventi acuti e un’alta incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Circa il 44% degli uomini e il 37% delle donne con diabete muoiono entro un anno dal loro primo infarto miocardico.,
La malattia subclinica, dimostrata dall’aumento dello spessore dell’intima media dell’arteria carotide comune, appare precocemente nei pazienti con diabete ed è il principale determinante dei successivi eventi clinici. Pertanto, a causa della presenza di lunga durata della sindrome metabolica nella maggior parte dei pazienti con diabete di tipo II, non sorprende che metà di loro abbia già CHD al momento della diagnosi di diabete.,
Fattori predisponenti alla malattia macrovascolare in pazienti con diabete
I pazienti con diabete sono a più alto rischio di malattia macrovascolare a tutti i livelli di fattori di rischio (Figura 2). Tra i principali fattori di rischio causali (età, fumo, ipertensione, diabete e dislipidemia), l’ultimo sarà l’obiettivo principale di questa breve recensione.,
Anomalie lipidiche associate all’insulino-resistenza nel diabete di tipo II
Tre studi principali, San Antonio, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) e the Cardiovascular Health Study hanno dimostrato che le principali anomalie lipoproteiche nei diabetici di tipo II sono un aumento dei trigliceridi sierici e una diminuzione del colesterolo HDL. Inoltre, i trigliceridi sierici e le anomalie del colesterolo HDL sono presenti non solo nei pazienti con diabete di tipo II, ma anche nelle persone con ridotta tolleranza al glucosio., In uno studio sugli americani aborigeni, il Strong Heart Study, il colesterolo HDL sierico e l’apolipoproteina AI sono diminuiti in quelli con diabete. In questo studio i livelli di colesterolo LDL erano più bassi ma le particelle di lipoproteine a bassa densità erano più piccole e più dense e i livelli sierici di apolipoproteina B più alti, in particolare nelle donne diabetiche. Abbiamo fatto osservazioni simili in uno studio su 250 pazienti con diabete di tipo II, che i livelli di apo B erano alti in un terzo di essi, in realtà alti come quelli osservati nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.,
La gerarchia dei fattori di rischio per la malattia vascolare nei pazienti con diabete
In un’analisi dei fattori di rischio di Turner e colleghi, l’ordine di importanza per la previsione di futuri eventi coronarici in una valutazione di base era:
1. Livelli sierici di colesterolo LDL
2. Livelli sierici di colesterolo HDL
3. Emoglobina A1C
4. Pressione arteriosa sistolica
5. Fumo
Altri fattori di rischio
Anomalie della coagulazione associate all’insulino-resistenza., Numerose anomalie della coagulazione, della fibrinolisi e della funzione piastrinica sono state descritte in pazienti con diabete (Tabella). Questi e altri fattori di rischio probabilmente interagiscono in modo sinergico. Moss e colleghi hanno dimostrato che le anomalie della coagulazione e dei lipidi contribuiscono insieme a eventi coronarici ricorrenti. L’aumento dei livelli di D-dimero, se presente, insieme ad alti livelli sierici di apo B e bassi livelli di apo AI, ha aumentato l’hazard ratio a 8,4 rispetto agli hazard ratio per i singoli fattori di rischio (ad esempio, alto D-dimero, alto apo B o basso apo AI) che variavano tra 1,5 e 2,5., Risultati simili sono stati riportati in uno studio sul fattore V Leiden e protrombina 20210A in combinazione con altri fattori di rischio.
L’aumento della concentrazione sierica della molecola di adesione delle cellule vascolari 1 è stato anche associato alla mortalità per CHD. Inoltre, la proteina C-reattiva (CRP) è aumentata anche nei pazienti con diabete (vedi sotto “Statine e sviluppo del diabete”). Infine, alti livelli di omocisteina sono stati associati alla mortalità nei pazienti con diabete.,
Effetto del trattamento ipolipemizzante sugli eventi vascolari in pazienti con diabete
Un certo numero di ampi studi che hanno usato fibrati o statine hanno incluso anche pazienti con diabete. Tuttavia, l’unico studio specificamente rivolto a uomini e donne con diabete di tipo II è stato il Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), uno studio di angiografia-reangiografia con 418 uomini e donne randomizzati a fenofibrato micronizzato 200 mg al giorno o placebo. DAIS era un progetto internazionale con centri in Canada (tra cui Vancouver), Scandinavia e Francia., In media i partecipanti sono stati seguiti per 3 anni. Come previsto, tutti avevano almeno una lesione visibile sull’angiografia coronarica al basale e una metà di loro era stata precedentemente diagnosticata con malattia coronarica clinica. Gli endpoint erano cambiamenti nel diametro minimo del lume, nel diametro medio del segmento e nella stenosi percentuale media.
Il fenofibrato ha ridotto i trigliceridi plasmatici (-29%), aumentato il colesterolo HDL (+7%) e diminuito il colesterolo LDL (-6%). Tutti questi cambiamenti erano statisticamente significativi., Sebbene non vi sia stata alcuna variazione significativa del diametro medio del segmento che indichi una progressione diffusa della malattia, il gruppo di trattamento ha avuto una riduzione statisticamente significativa del 40% della progressione della malattia valutata in base al diametro minimo del lume e del 42% in base alla percentuale di variazione della stenosi media (p = 0,029 e 0,02, rispettivamente). Per quanto riguarda gli endpoint clinici compositi, ci sono stati 38 eventi nel gruppo trattato e 50 nel gruppo placebo., Sebbene non sia statisticamente significativa, la riduzione degli eventi è stata simile a quella osservata in pazienti con diabete in altri studi (DAIS = 23%, VA-HIT = 24%, LIPID = 19%, CARE = 25%, 4S = 55%). È anche interessante notare che i cambiamenti nei suddetti parametri angiografici erano simili a quelli osservati in pazienti senza diabete in altri studi.
Outcome studies con sottogruppi di pazienti con diabete
Nello studio cardiaco di Helsinki un sottogruppo di pazienti trattati con gemfibrozil con diabete di tipo II ha mostrato una riduzione non significativa della CHD rispetto al gruppo placebo., In un altro studio che ha utilizzato gemfibrozil, vale a dire lo studio VA-HIT, c’è stata una riduzione simile degli eventi cardiovascolari nei pazienti con e senza diabete. Tuttavia, nel gruppo di pazienti con diabete la differenza era statisticamente borderline a p = 0,052 (rispetto alla significatività complessiva di riduzione del rischio relativo a p<0,001). Di interesse è il fatto che in questo studio non vi è stato alcun cambiamento nei valori medi per il colesterolo LDL, un aumento del 6% del colesterolo HDL e una diminuzione del 31% della concentrazione di trigliceridi sierici.,
Degli studi che hanno usato le statine, l’analisi del sottogruppo del 5% dei pazienti nello studio scandinavo Simvastatin Survival Study (4S) che aveva il diabete ha mostrato una marcata riduzione del colesterolo LDL e un aumento del colesterolo HDL ha portato ad una significativa riduzione del rischio di eventi coronarici, di tutti gli eventi vascolari e della mortalità in questi pazienti. Inoltre, anche quelli con glucosio a digiuno alterato hanno beneficiato del trattamento. Complessivamente, c’è stata un’impressionante riduzione del 55% degli eventi coronarici (p = 0,002) in questo sottogruppo., È importante ricordare, tuttavia, che questi pazienti sono stati selezionati sulla base di livelli molto elevati di LDL e avevano livelli relativamente bassi di trigliceridi (<2,5 mmol/L).
Nello studio Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) vi è stata una riduzione media del rischio nel sottogruppo con diabete nel gruppo di trattamento attivo, ma i risultati non sono stati statisticamente significativi., Un altro studio di pravastatina, Colesterolo ed eventi ricorrenti (CARE), ha mostrato tendenze simili verso la riduzione del rischio in un sottogruppo di pazienti con glucosio a digiuno sia inferiore che superiore a 6 mmol/L. Qui i risultati sono stati significativi solo quando tutti gli endpoint sono stati combinati in endpoint espansi. Nello studio post-innesto di bypass coronarico-che ha esaminato la riduzione aggressiva rispetto a quella moderata del colesterolo LDL (target da 3,4 mmol/L a 3,6 mmol/L rispetto a 1,5 mmol/L a 2.,2 mmol / L— – c’era anche una tendenza verso una minore progressione della lesione negli innesti di bypass coronarico e meno occlusione nel sottogruppo di pazienti con diabete trattati in modo aggressivo. Tuttavia, i risultati ancora una volta non hanno raggiunto la significatività statistica. Infine, nello studio di protezione del cuore del Regno Unito recentemente presentato, i pazienti con diabete sia con che senza malattia coronarica hanno beneficiato in modo significativo del trattamento con 40 mg di simvastatina. È importante sottolineare che, anche gli individui con livelli iniziali di colesterolo LDL inferiore a 2.,6 mmol/L avevano una morbilità e una mortalità significativamente inferiori con il trattamento con statine, che causavano, in media, una diminuzione di 1 mmol/L nel colesterolo LDL. Questa scoperta probabilmente cambierà i nostri obiettivi di trattamento per i gruppi ad alto rischio, che includono i pazienti con diabete e quelli con malattia coronarica stabilita.
Statine e lo sviluppo del diabete
Rapporti recenti suggeriscono che le statine possono ritardare o prevenire lo sviluppo del diabete. Una diminuzione del 30% della probabilità di sviluppare il diabete è stata osservata con il trattamento con pravastatina (WOSCOP) e lovastatina (AFCAPS/TEXCAPS)., Le possibili spiegazioni di questi effetti includono l’effetto di riduzione dei trigliceridi e antinfiammatori delle statine (diminuzione della PCR, dell’interleuchina 6 e della P-selectina) e gli effetti diretti delle statine sulla funzione endoteliale. La prevenzione dell’insorgenza del diabete da parte delle statine può essere indipendente dai loro effetti ipolipemizzanti.
La prevenzione del diabete di tipo II mediante cambiamenti nello stile di vita
L’intervento sullo stile di vita (dieta ed esercizio fisico) in un gruppo di 522 uomini e donne con ridotta tolleranza al glucosio ha dimostrato di generare un’impressionante riduzione del 58% del rischio nel diabete., La diminuzione dell’incidenza del diabete era direttamente correlata alla diminuzione di peso, circonferenza della vita, pressione sanguigna, lipidi sierici e glucosio sierico. Questi risultati sono stati confermati in uno studio più ampio dal gruppo di ricerca del programma di prevenzione del diabete. Questo studio ha anche dimostrato che la metformina ha ridotto l’incidenza del diabete e che lo stile di vita è stato più efficace della metformina.,
Gestione dei lipidi nei pazienti con sindrome metabolica e / o diabete di tipo II
La misurazione dei lipidi sierici a digiuno (colesterolo totale, trigliceridi, HDL e colesterolo LDL calcolato) è essenziale per diagnosticare un’anomalia lipidica. Tuttavia, l’aggiunta di una misurazione dell’apolipoproteina B è importante come dimostrato dalla nostra recente scoperta (vedere “Anomalie lipidiche associate alla resistenza all’insulina nel diabete di tipo II”, sopra). Gli obiettivi per i pazienti con diabete sono il colesterolo LDL inferiore a 2.,5 mmol/L, rapporto tra colesterolo totale e HDL inferiore a 4 e livello di trigliceridi inferiore a 2 mmol/L (alcuni studi suggeriscono che il trigliceride inferiore a 1,5 mmol / L è un livello ideale in cui la probabilità di predominare di particelle LDL piccole e dense è molto bassa). Il livello target per apo B basato su quanto sopra è ≤0,9 g/L. Apo B indica il numero di particelle e alle concentrazioni inferiori a 0,9 g / L il numero di particelle di LDL è relativamente basso., I pazienti con diabete possono avere un livello” normale ” di colesterolo LDL, ma a causa di una predominanza di un numero maggiore di particelle LDL aterogene piccole e dense, sono ancora ad alto rischio.
Sulla base di rapporti recenti, la misurazione della proteina C-reattiva può anche essere di valore in pazienti con livelli lipidici normali. Pertanto, nei pazienti ad alto rischio che hanno profili lipidici normali, il trattamento con statine può ancora essere indicato se la proteina C-reattiva sierica è superiore a 3 mg / L.,
Scelte di trattamento
Controllo del glucosio
Il beneficio di un migliore controllo glicemico per ridurre gli eventi cardiovascolari è controverso. Lo studio UKPDS ha mostrato una diminuzione del 16% del rischio cardiovascolare per ogni riduzione dello 0,9% di hemogblobin A1C. Questo stesso studio, tuttavia, non ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari con un miglioramento del controllo glicemico. Ciò ha portato alla nozione che altri fattori, come la pressione sanguigna e i lipidi, svolgono un ruolo maggiore nella patogenesi dell’aterosclerosi nei diabetici. La metformina, anche a basse dosi (cioè 500 mg bid) ridurrà i trigliceridi., La più recente classe di sensibilizzanti all’insulina, i tiazinedioni, ha una serie di effetti sui lipidi, tra cui una diminuzione dei trigliceridi, un aumento di HDL-C e, almeno inizialmente, un aumento del colesterolo LDL. L’effetto dei tiazinedioni sui lipidi dipende da una serie di fattori, tra cui il grado di dislipidemia e la gravità della dislipidemia. Con la terapia con tiazinedione, i marcatori surrogati di un aumentato rischio di aterosclerosi, come lo spessore del mezzo intimo dell’arteria carotide e il PAI-I, sono diminuiti., In definitiva, l’utilità dei sensibilizzatori all’insulina nel trattamento dell’aterosclerosi associata al diabete richiederà studi clinici di esito.
Cambiamenti nello stile di vita
Non c’è dubbio che le modifiche nell’esercizio fisico e nella dieta dovrebbero essere gli strumenti primari nella gestione della sindrome metabolica e del diabete. Concentrarsi su una riduzione dell’obesità addominale-che è correlata a valori di CRP più elevati e aumenti precoci dello spessore medio intimo delle carotidi-migliorerà la gestione di questi individui., Dopo le istruzioni per le misurazioni della circonferenza della vita sono dati, i pazienti devono essere detto di concentrarsi sulla loro misura della vita piuttosto che il loro peso. Tra i molti effetti benefici dell’esercizio fisico vi sono una diminuzione della pressione sanguigna, un miglioramento del profilo lipidico e un miglioramento dell’umore e del benessere generale. Tutto questo dovrebbe essere sottolineato ai pazienti quando suggeriscono la routine più pratica, vale a dire una passeggiata giornaliera di 30 minuti a ritmo sostenuto (1,5 chilometri in 15 minuti).,
Farmaci
Nei pazienti con diabete, fibrati o statine possono essere utilizzati per raggiungere gli obiettivi lipidici a seconda dell’anomalia lipidica primaria (cioè, LDL-C <2.5, TG <2.0 mmol/L ad TC/HDL-C ratio <4 mmol/L). Sulla base dello studio britannico sulla protezione del cuore, i nostri obiettivi lipidici saranno probabilmente abbassati (di un altro 1.0 mmol di colesterolo LDL, cioè a livelli più vicini a 1.5 mmol/L per il colesterolo LDL). In alcuni di questi pazienti possono essere necessarie combinazioni di statine e fibrati., Ad eccezione della combinazione cerivastatina-gemfibrozil, le combinazioni di statina fibrato e statina niacina sono relativamente sicure. La migliore precauzione è quella di dire ai pazienti di smettere i farmaci (non vi è alcuna penalità nel smettere bruscamente) se compaiono sintomi spiacevoli, monitorando AST e CK inizialmente a 6 settimane e successivamente a intervalli di 6 mesi, e forse (anecdotally provato) uso del coenzima Q10 (da 30 mg a 60 mg al giorno) per dolori muscolari minori., Nei pazienti sintomatici, i farmaci ipolipemizzanti devono essere sospesi o aggiustati se il CK o l’AST superano tre volte il limite superiore del valore dell’intervallo di riferimento.
Nel recente studio HATS, la combinazione di simvastatina e niacina è stata abbastanza ben tollerata dai pazienti con diabete. Mentre la niacina può essere utilizzata in questi pazienti, una percentuale significativa richiederà un aggiustamento del loro regime di abbassamento del glucosio. Nuove formulazioni di niacina come Niaspan possono essere più utili nei pazienti con diabete.,
Conclusione
La diagnosi e il trattamento delle anomalie lipidiche nei pazienti con diabete diminuiranno significativamente la loro morbilità e mortalità. I cambiamenti dello stile di vita e il trattamento con statine possono prevenire l’insorgenza del diabete nei pazienti ad alto rischio. Poiché l’obesità è stata associata a numerosi fattori che si ritiene causino il diabete, la prevenzione e il trattamento di un eccessivo accumulo di grasso addominale è una priorità per la salute pubblica.
Interessi concorrenti
Nessuno dichiarato.
Tabella. Anomalie piastriniche e della coagulazione / fibrinolitiche nei pazienti con diabete.,ivity di aggregazione da parte di:
• Adrenalina
• Trombina
• Adenosina difosfato (ADP)
• acido Arachidonico
Aumento della glicoproteina recettori Ilb/IIIa
Diminuzione della concentrazione di adenosina monofosfato (AMP)
Aumentata sintesi di thromboxanes A2 e B2
una ridotta attività della guanilato ciclasi
Anomalie della funzione piastrinica
Maggiore adesività piastrinica
Diminuzione delle piastrine di sopravvivenza
Aumento della generazione di vasocostrittore prostanoidi
Ridotta generazione di prostaciclina e altri vasodilatatori prostanoidi
Modificata piastrinica cationi bivalenti homeostatis, io.,e., diminuita e aumentata
Aumento del non-enzimatica glicosilazione delle piastrine, proteine
Diminuito polyphosphoinositide contenuto
Diminuzione della produzione di ossido nitrico
Aumentato leggera della miosina-fosforilazione della catena
Anomalie della coagulazione
Anomalie della coagulazione
Elevati livelli plasmatici di fattore VII e VIII
Aumento del fibrinogeno e inibitore attivatore del plasminogeno-1 livelli
Elevato trombina-antitrombina complessi
è Diminuito di antitrombina III, proteina C e S i livelli
Diminuito attivatori del plasminogeno e attività fibrinolitica
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Jiri Frohlich MD, FRCPC e Greg Bondy MD, FRCPC
Dr Frohlich è direttore accademico di St. Paul Hospital Healthy Heart Program / Lipid Clinic e professore di patologia e medicina di laboratorio presso l’Università della British Columbia. Il dottor Bondy è direttore associato di St. Paul’s Hospital Healthy Heart Program / Lipid Clinic e professore associato presso il Dipartimento di Patologia e medicina di laboratorio, Università della British Columbia.
