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Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents:
Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing
Richard Quintiliani, M.D.,
La farmacocinetica riguarda il movimento di un farmaco dal suo sito di somministrazione al luogo della sua attività farmacologica e la sua eliminazione dal corpo. Fattori che influenzano il movimento (cinetica) e il destino di un farmaco nel corpo sono: (1) il rilascio dalla forma di dosaggio; (2) l’assorbimento dal sito di somministrazione in circolo; (3) la distribuzione alle varie parti del corpo, tra cui il sito di azione e (4) tasso di eliminazione dal corpo attraverso il metabolismo o l’escrezione del farmaco immodificato.,
Sebbene non possiamo ancora misurare la concentrazione del farmaco direttamente nel sito di attacco al batterio, possiamo misurare i livelli di farmaco nel siero e in altri tessuti in funzione del tempo, quindi usando questi livelli surrogati per determinare le concentrazioni dell’antibiotico che sono necessarie per inibire (MIC) o essere battericida MBC) ai microrganismi. La concentrazione del farmaco nel sangue (plasma, siero) è stata correlata all’eradicazione batterica in vivo. La maggior parte dei batteri risiede sulle membrane esterne della cellula, quindi esposta a fluidi interstiziali., Le concentrazioni di farmaci nel liquido interstiziale guidano l’antibiotico nel batterio e, in definitiva, nel sito di legame degli antibiotici all’interno dell’organismo. Le concentrazioni di liquidi interstiziali sono proporzionali e in rapido equilibrio con il sangue e, pertanto, la concentrazione dell’antibiotico è correlata all’eradicazione batterica.
Semplicemente confrontando il MIC o MBC di un antibiotico contro un organismo bersaglio, i medici possono trarre la conclusione errata che l’agente con il più basso MIC o MBC contro un batterio diventa la scelta preferita., Il MIC di un antibiotico contro un agente patogeno è, tuttavia, solo uno dei molti fattori che determinano il miglior farmaco per curare un’infezione. Nel determinare la potenza di un antibiotico contro un batterio, altri elementi come il legame proteico, la farmacocinetica, la distribuzione nel sito di infezione, l’adeguatezza delle difese dell’ospite del paziente e la quantità di esposizione di un organismo a un antibiotico necessario per la sua eradicazione sono anche considerazioni importanti.
La farmacodinamica correla la concentrazione del farmaco con i suoi effetti farmacologici o clinici., Per un antibiotico, questa correlazione si riferisce alla capacità del farmaco di uccidere o inibire la crescita di microrganismi. Gli antibiotici suscitano la loro attività contro i batteri legandosi a una specifica proteina o struttura nell’organismo.
Affinché un antibiotico possa sradicare un organismo, devono verificarsi tre fattori principali. In primo luogo, l’antibiotico deve legarsi al suo sito di destinazione nel batterio. Raggiungere il sito di rilegatura non è cosa facile., Deve penetrare nella membrana esterna dell’organismo (resistenza alla penetrazione), evitare di essere pompato fuori dalla membrana (resistenza alla pompa di efflusso) e rimanere intatto come molecola (ad esempio, evitare l’idrolisi da parte delle beta-lattamasi). Una volta raggiunto l’obiettivo, l’antibiotico può ancora essere inutile se il sito di legame ha cambiato la sua configurazione molecolare e non consente più al farmaco di attaccarsi. È stata identificata una gamma di siti di legame diversi tra cui ribosomi, proteine leganti la penicillina, DNA topoisomerasi/girasi e la membrana cellulare stessa., Il sito di legame cruciale varierà con la classe di antibiotici. Questi siti di legame possono essere definiti come punti di reazione biochimica cruciali per la sopravvivenza del batterio. Pertanto, legandosi a questi siti, l’antibiotico interferisce con la reazione chimica con conseguente morte del batterio.
In secondo luogo, il farmaco non deve solo attaccarsi al suo obiettivo di legame, ma deve anche occupare un numero adeguato di siti di legame, che è correlato alla sua concentrazione all’interno del microrganismo.,
In terzo luogo, affinché un antibiotico funzioni in modo efficace, l’antibiotico deve rimanere nel sito di legame per un periodo di tempo sufficiente affinché i processi metabolici dei batteri siano sufficientemente inibiti.
Pertanto, i due principali determinanti dell’uccisione dei batteri includono la concentrazione e il tempo in cui l’antibiotico rimane su questi siti di legame., L’area sotto la curva di concentrazione sierica (AUC) dopo una dose di antibiotico misura quanto (concentrazione) e per quanto tempo (tempo) i livelli di antibiotico rimangono al di sopra della MIC target durante uno qualsiasi intervallo di somministrazione. In sostanza, l’AUC misura indirettamente i due fattori principali per l’eradicazione batterica e quantifica la quantità di esposizione dell’organismo all’antibiotico durante un intervallo di somministrazione.,
Uccisione dipendente dal tempo:
Per alcune classi di antibiotici, il principale effetto di uccisione contro un organismo è prodotto dal tempo o dalla concentrazione del farmaco nel sito di legame. Infatti, di questi due fattori di uccisione batterica, il processo di uccisione può essere così minimo che può essere ignorato nella previsione di una risposta clinica., Ad esempio, alcuni antibiotici, come beta-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobattami), clindamicina, macrolidi (eritromicina, claritromicina), ossazolidinoni (linezolid), possono essere efficaci a causa dell’ampia quantità di tempo in cui l’antibiotico si lega al microrganismo. L’effetto inibitorio può essere efficace perché la loro concentrazione supera il MIC per il microrganismo. Quindi, questi antibiotici sono indicati come antibiotici dipendenti dal tempo., Per i farmaci dipendenti dal tempo, il parametro farmacodinamico può essere semplificato fino al momento in cui le concentrazioni sieriche rimangono al di sopra della MIC durante l’intervallo di dosaggio (t>MIC) (Figura 1).
Concentrazione-Dipendente Uccisione:
Altre classi di antibiotici, come gli aminoglicosidi e chinoloni, sono alte concentrazioni al sito di legame che elimina i microrganismi e, di conseguenza, questi farmaci sono considerati avere un diverso tipo di uccisione dei batteri, denominato concentrazione-dipendente uccisione., Per gli agenti dipendenti dalla concentrazione, il parametro farmacodinamico può essere semplificato come rapporto picco / MIC (Figura 1).
Questi concetti sono stati ulteriormente perfezionati da studi condotti su modelli animali di sepsi, modelli farmacocinetici in vitro e studi su volontari. Ad esempio, per gli antibiotici con uccisione dipendente dal tempo, le risposte ottimali si verificano quando il tempo in cui il farmaco rimane al di sopra della MIC è uguale o superiore al 50% dell’intervallo di dosaggio., Per gli agenti con concentrazione-dipendente uccisione, le migliori risposte si verificano quando le concentrazioni sono: > 10 volte sopra il MIC per il loro organismo bersaglio (s) al sito di infezione (1) Per gli agenti con concentrazione-dipendente uccisione, è stato anche dimostrato che le risposte cliniche si possono prevedere, così come il peak/MIC rapporto misurando l’AUC oltre l’intervallo di dosaggio e dividendo tale valore per l’antibiotico MIC contro l’organismo bersaglio., In sostanza, il rapporto AUC / MIC diventa un concetto farmacodinamico “predefinito” per il rapporto picco/MIC per gli antibiotici con uccisione dipendente dalla concentrazione.
Questo concetto è stato studiato meglio con i fluorochinoloni., Per esempio, alcuni organismi richiedono modesti AUC/MIC rapporto per la loro richiesta di eradicazione, Streptococcus pneumoniae e la maggior parte di altri batteri Gram-positivi sono in genere rapidamente ucciso da chinoloni a un AUC/MIC24hr rapporto > 30) mentre in altri, come Pseudomonas aeruginosa e la maggior parte degli altri aerobi Gram-negativi, batteri, richiedono molto più grande esposizione di tempo per chinoloni (AUC/MIC24hr rapporti > 100-125) (2,3).,
Va sottolineato che una volta raggiunti questi rapporti target AUC/MIC, Peak / MIC ratio e t-MIC non vi è alcuna prova che rapporti più elevati si traducano in una più rapida uccisione o in una minore comparsa di resistenza batterica. Infatti, un eccessivo rapporto AUC / MIC può produrre reazioni avverse indesiderate interrompendo la normale flora gastrointestinale (”danno collaterale”) e producendo disfunzioni d’organo.
1. Craig W., Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:Suppl 1:S6-8.
2. Dudley MN. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibiotics with special reference to the fluoroquinolones. Am J Med 1991;91:45S-50S.
3. Zhanel GG, Walters M, Laing N, Hoban DJ. In vitro pharmacodynamic modeling simulating free serum concentrations of fluoroquinolones against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001;47:435-440.,
Recommended Reading:
McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Apr;23(4):271-88
Nuermberger E, Grosset J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of mycobacterial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:243-255.
Groll AH, Kolve H., Agenti antifungini: test di suscettibilità in vitro, farmacodinamica e prospettive per la terapia di combinazione. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23: 256-270.
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