una mutación común en una enzima clave involucrada en el metabolismo del alcohol aumenta el daño en las células de pacientes con enfermedad de Alzheimer y en ratones, según un estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford.
esta mutación en aldehído deshidrogenasa 2, o ALDH2, se asocia con enrojecimiento facial después del consumo de alcohol., Hace que la actividad de la enzima se reduzca en gran medida, lo que resulta en la acumulación de acetaldehído, un producto tóxico del metabolismo del alcohol. El cuerpo responde a la presencia de la toxina con enrojecimiento de la piel e inflamación. La mutación es prevalente en la población de Asia Oriental. La respuesta de Rubor al alcohol entre las personas portadoras de la mutación a veces se denomina «resplandor Asiático».»
la mutación ocurre en aproximadamente 560 millones de personas, o alrededor del 8% de la población mundial, dijo Daria Mochly-Rosen, PhD, profesora de química y biología de sistemas., Comprender la relación entre el alcohol y los genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer tendrá amplias consecuencias, dijo, ya que un gran grupo de personas puede estar dañando su salud futura al consumir alcohol regularmente.
«nuestros datos sugieren que el alcohol y los genes propensos a la enfermedad de Alzheimer pueden poner a los seres humanos en mayor riesgo de inicio y progresión de Alzheimer», dijo Mochly-Rosen. «Esto se basa en nuestros estudios de células derivadas de pacientes y nuestros estudios en animales, por lo que en el futuro debería realizarse un estudio epidemiológico en humanos.»
Mochly-Rosen, who holds the George D., Smith Professorship in Translational Medicine, es el autor principal del estudio, que se publicó en diciembre. 12 en Acta Neuropathologica Communications. El autor principal es el investigador postdoctoral Amit Joshi, PhD.
comenzando con células
Los estudios epidemiológicos en poblaciones de Asia Oriental han sugerido previamente una asociación entre la mutación en ALDH2 que causa rubefacción facial y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, también ha habido otros estudios que no encontraron una asociación., Para explorar más a fondo un posible papel de ALDH2, los autores del estudio actual examinaron cultivos celulares hechos con células de 20 pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un cultivo tenía la mutación ALDH2, también conocida como ALDH2 * 2. Mientras que la cantidad de proteína ALDH2*2 en esta muestra coincidía con el nivel de proteína ALDH2 en células normales, la proteína mutada tenía solo una fracción de la capacidad de descomponer el acetaldehído.
en comparación con las células normales, las células ALDH2*2 tenían más radicales libres y más 4-HNE, otra sustancia química tóxica que normalmente procesa ALDH2.,
«los radicales libres se forman cuando tenemos fiebre, cuando tenemos enfermedades crónicas, cuando estamos estresados; los radicales libres se forman bajo muchos tipos de estímulos patológicos. Estos radicales libres forman aldehídos tóxicos, y el trabajo de ALDH2 es eliminar estos productos químicos tóxicos», dijo Mochly-Rosen. «Una vez que estos aldehídos se acumulan, los primeros orgánulos que dañan son los orgánulos que contienen la enzima que se supone que debe deshacerse de ellos: las mitocondrias.,»Este círculo vicioso conduce en última instancia a la reducción de la actividad mitocondrial, el aumento de la formación de radicales libres por las mitocondrias dañadas y, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, a la muerte de las neuronas.
el nivel de radicales libres se restauró a la normalidad tras la adición de Alda-1, una pequeña molécula que «fija» ALDH2*2 mediante la unión al sitio catalítico y la restauración de la enzima a una estructura funcional, Mochly-Rosen dijo. Mochly-Rosen y sus colegas descubrieron Alda-1 como un activador de ALDH2*2 en 2008., Alda-1 también activa el ALDH2 no mutante y por lo tanto puede beneficiar a más personas, dijo. Hay ensayos clínicos en curso para probar la utilidad de las moléculas similares a Alda-1 como tratamiento para una variedad de afecciones de salud. Mochly-Rosen consulta para estos ensayos clínicos, pero no posee existencias en la compañía farmacéutica que los realiza. La compañía no financió ninguna de las investigaciones actuales.
La adición de alcohol a las células con ALDH2 o ALDH2*2 derivados de pacientes con enfermedad de Alzheimer condujo a un aumento de los radicales libres; el efecto fue mayor, sin embargo, en las células ALDH2*2., Alda-1 revirtió estos efectos, aunque no completamente. Estos resultados indican que el alcohol daña las células normalmente protegidas por ALDH2 y que este daño es más grave en las células de pacientes con una forma genética de la enfermedad de Alzheimer, informa el estudio.
pasando a los ratones
para comprender mejor el vínculo entre el alcohol y ALDH2, los investigadores estudiaron ratones que portan ALDH2*2. Los ratones fueron inyectados con alcohol cada día durante 11 semanas para simular el consumo crónico de alcohol.,
«a los animales se les dio un gramo por kilogramo por día, lo que equivale a aproximadamente cuatro a cinco bebidas para el animal. Pero dado que los ratones metabolizan el alcohol mucho más rápido que los humanos, se trata de aproximadamente dos bebidas al día», dijo Joshi.
de acuerdo con sus resultados en cultivos celulares, los investigadores vieron que los ratones con el gen ALDH2*2 producen más radicales libres que los ratones normales cuando se les proporciona alcohol. Los ratones mutantes también acumularon fragmentos de proteína beta-amiloide y activaron la proteína tau más que los ratones normales. Ambos cambios son firmas moleculares para la enfermedad de Alzheimer., El tratamiento con Alda-1 redujo la acumulación de estas dos proteínas tóxicas.
los ratones ALDH2*2 también mostraron un aumento en los signos neuroinflamatorios después de su inyección con alcohol en comparación con los ratones normales. La neuroinflamación, o inflamación del sistema nervioso, normalmente es causada por lesiones, infecciones e incluso el proceso de envejecimiento, pero estudios recientes han encontrado que la neuroinflamación crónica empeora la progresión de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento con Alda-1 redujo la acumulación de estas proteínas neuroinflamatorias en ratones.,
los investigadores también prepararon cultivos celulares de los cerebros de ratones normales y ALDH2*2 y encontraron que el alcohol condujo a un aumento de los niveles de radicales libres y proteínas de muerte celular no solo en las neuronas, sino también en los astrocitos. Los astrocitos son células que se encuentran en el sistema nervioso central que proporcionan apoyo para la función neuronal y el mantenimiento, pero que también pueden contribuir a la neuroinflamación. El tratamiento con Alda-1 redujo los cambios inducidos por el alcohol en los cultivos celulares, según el estudio.,
mirando hacia el futuro
los hallazgos del estudio apuntan a un papel previamente desconocido del alcohol y ALDH2 en la enfermedad de Alzheimer. Dado que el trabajo se realizó en cultivos celulares y ratones, se necesita más validación en grandes estudios epidemiológicos de humanos para ver si los bebedores de alcohol que tienen la mutación ALDH2*2 desarrollan la enfermedad de Alzheimer a una tasa más alta que la media, dijo Mochly-Rosen., Tales estudios podrían ayudar a determinar si la disminución del consumo de alcohol y el tratamiento con compuestos, como Alda-1, podrían reducir la progresión y la carga de la enfermedad de Alzheimer en la población mundial que envejece.
también se han realizado otros estudios que demuestran que ALDH2*2 Aumenta el riesgo de desarrollar cáncer en el esófago. Debido a que ALDH2 es tan importante para la salud humana, Che-Hong Chen, un científico investigador senior en el laboratorio Mochly-Rosen, organizó el Consorcio de Investigación de deficiencia de ALDH2 de Stanford-Taiwán, o STAR., Este grupo tiene como objetivo promover la investigación y la conciencia pública sobre la mutación ALDH2 en Asia oriental, donde casi la mitad de la población la lleva
los compuestos similares a Alda-1 pueden ayudar en el tratamiento para reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en humanos, dijo Mochly-Rosen.
es miembro de la Facultad de Stanford ChEM-H y miembro de Stanford Bio-X, el Stanford Cardiovascular Institute, El Stanford Maternal And Child Health Research Institute, El Stanford Cancer Institute y el Wu Tsai Neurosciences Institute en Stanford.,
otros coautores de Stanford son la ex becaria postdoctoral Lauren Van Wassenhove, PhD; la asistente de investigación Kelsey Logas; la estudiante de doctorado paras Minhas; Katrin Andreasson, MD, profesora de Neurología; Kenneth Weinberg, MD, profesor de Pediatría; y el científico investigador principal Che-Hong Chen, PhD.
la investigación fue apoyada principalmente por el Instituto Nacional sobre abuso de Alcohol y Alcoholismo (R01aa011147)., Otros fondos fueron proporcionados por el Instituto Nacional de ciencias médicas generales (T32GM089626), el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y renales (T32DK098132), el Instituto Nacional sobre el envejecimiento (RF1AG058047), las becas Paul y Daisy Soros para nuevos estadounidenses y el programa de iniciativas transdisciplinarias del Instituto de Investigación de Salud Infantil de Stanford.
El Departamento de química y Biología de Sistemas de Stanford también apoyó este trabajo.
