Tbx3 es un factor de transcripción T-box que se encuentra selectivamente dentro del CCS. Los ratones transgénicos se han utilizado para demostrar su papel en la represión del desarrollo miocárdico de trabajo y la promoción de un programa de marcapasos de genes.8 Estos incluyen genes clave de marcapasos, como los que codifican la conexión de la unión gap de conductancia baja (CX)45 y el canal iónico de membrana activado por nucleótidos cíclicos hiperpolarización (HCN).8,9 la función de los canales de HCN dentro de la SAN se discute a continuación.,
la SAN se deriva de un área del CCS en desarrollo llamada seno venoso. El seno venoso expresa un gen Regulador homeobox llamado Shox2. 10 Shox2 reprime la activación de Nkx2-5, Nppa y Cx40 que son todos genes involucrados con el miocardio contráctil.10 nkx2-5 normalmente reprime la Tbx3 en el miocardio de trabajo, por lo que Shox2 se asocia con la promoción de la Tbx3.10 la mutación nula de Shox2 en embriones de ratón es letal debido a malformación auricular y bradicardia severa.,10
tbx18 es otro importante factor de transcripción T-box que aparece durante la embriogénesis en los cuernos del seno venoso y desaparece de esta región antes del nacimiento.11 impulsa a las células progenitoras en el seno venoso a desarrollarse morfológicamente en un núcleo SAN sobre el que Tbx3 ejerce su programa de marcapasos de canales iónicos de membrana.12 ratones con deficiencia de Tbx18 han demostrado una falla en el desarrollo de este tejido SAN Central.12
estructura del nodo sinoauricular
la SAN EN HUMANOS Es una estructura mucho más extensa y compleja que la descrita originalmente (E. G., como se muestra en la Figura 1). Se localiza 0,1-1 mm subepicardialmente dentro de la pared posterior de la aurícula derecha, muy opuesta a la crista terminal (TC), extendiéndose desde cerca de la inserción de la vena cava superior (VCS) hacia la vena cava inferior (IVC) (ver Figura 2).13 la SAN humana histológicamente definida varía de 8 a 21,5 mm de longitud.13 Sin embargo, el tejido ganglionar capaz de soportar la actividad del marcapasos se puede detectar inferiormente hasta el aspecto más inferior de la TC y la cresta Eustaquiana.,14,15 el cuerpo principal tiene forma de media luna con una cola más delgada de tejido que se extiende debajo de él.13 células ganglionares están densamente empaquetadas dentro del tejido conectivo fibroso.13 las células son pálidas, Pequeñas y relativamente ‘vacías’ de citoesqueleto de microfilamentos y componentes sarcoméricos en comparación con las del tejido muscular circundante.16
la SAN es una cantidad relativamente pequeña de tejido rodeado por una gran cantidad de músculo auricular hiperpolarizado., Con el fin de ofrecer un marcapasos robusto, necesita una forma de dirigir efectivamente la actividad eléctrica hacia la aurícula derecha y evitar ser suprimida o convertirse en una fuente de reentrada. El tejido de transición dentro de la periferia de la SAN forma una estructura compleja de zonas de bloqueo y vías de salida que permiten la entrega coordinada de estimulación a la aurícula derecha. Recientemente, el mapeo óptico ha demostrado vías de salida en los niveles superior, medio e inferior de la SAN a través de la cual los impulsos se propagan en el músculo auricular circundante.,17 Esto se correlacionó con la histología que muestra tejido conectivo aislante y grasa alrededor de la SAN, excepto donde estas vías de salida se exhibieron funcionalmente.17 sin embargo, las vías de salida anatómicamente definidas siguen siendo controvertidas, ya que otros trabajos no han podido identificar ningún sitio de salida histológicamente visible, lo que sugiere un fenómeno funcional.13,18
El tejido en la periferia de la SAN tiene varias características. En primer lugar, la mezcla de las células musculares ganglionares y auriculares se ha visto con un cambio gradual en la relación de las células ganglionares y auriculares (el efecto Mosaico).,Se han visto 19 ‘dígitos’ entrelazados DE SAN y tejido miocárdico en funcionamiento.13 Además, la morfología de las propias células puede cambiar gradualmente entre los tipos de células ganglionares y atriales, con tipos de células de transición y características intermedias (el efecto gradiente).16,19 estas características pueden ayudar a emparejar gradualmente la actividad de la SAN con la aurícula derecha y promover una dirección de conducción anterógrada.20
el primer sitio de activación, denominado «marcapasos principal», puede cambiar dentro de la SAN (ver Figura 3)., Aunque este sitio suele estar en su aspecto superior, a veces puede ser más inferior o incluso multifocal en algunos casos.21,22 se ha visto que el marcapasos espontáneo inferiormente en la SAN es más lento, y una teoría es que hay una jerarquía de células desde las que disparan más rápido superiormente, hasta las que disparan más lentamente inferiormente.23 por lo tanto, los cambios en la frecuencia cardíaca pueden estar mediados por un cambio en el marcapasos principal en lugar de por un solo sitio del marcapasos que cambia su frecuencia., Por ejemplo, la estimulación simpática puede cambiar el sitio principal del marcapasos por encima de la SAN, aumentando así la frecuencia cardíaca.23 Este mecanismo también puede contribuir a la bradicardia en la DSN a través de un desplazamiento caudal en el marcapasos principal.24
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características únicas., Las células SAN han desarrollado una combinación de interacción de canales iónicos de membrana, el ‘reloj de membrana’, y mecanismos de manejo intracelulares de Ca2+, el’ reloj Ca2+’, que conducen a la’ despolarización diastólica’, es decir, la despolarización automática que ocurre durante la fase de reposo entre latidos (también denominada’ fase 4 ‘ de un potencial de acción). La despolarización diastólica de fase 4 sirve para llevar el potencial de membrana al umbral de activación para el siguiente latido y es clave para la automaticidad de SAN., La figura 4 muestra las fases 0 a 4 del potencial de acción de SAN y resume el tiempo de los componentes de la membrana y del reloj Ca2+ como se discute a continuación.
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El Reloj de membrana
tres corrientes de iones de membrana son clave para el reloj de membrana – presencia del llamado corriente (if), decaimiento del rectificador retardado k+ corriente (IK,R), y ausencia del rectificador interno K+ corriente (IK,1).,
If es una corriente interna mixta de Na + y K + que pasa a través de los canales de HCN Unidos a la membrana. Se activa al principio de la fase 4 (diástole) cuando la célula está hiperpolarizada y, por lo tanto, contribuye a la despolarización diastólica temprana. Además de esta actividad sensible al voltaje, los canales de HCN también están regulados por la señalización de 3′-5′-monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) y, por lo tanto, son una vía importante para la regulación de la frecuencia cardíaca por el sistema nervioso autónomo.25,26 Hcn4 ha sido eliminado en ratones transgénicos por dos grupos con resultados variados., Un grupo demostró una reducción de ~50% en la frecuencia cardiaca27,mientras que el otro mostró pausas sinusales recurrentes en lugar de bradicardia profunda.28 Knocking out If no suprime el marcapasos por completo, lo que sugiere que, aunque es importante para el marcapasos, hay otros mecanismos en juego.
para que el If despolarice la célula, las corrientes de repolarización K+ opuestas (que normalmente devuelven los cardiomiocitos en funcionamiento a un potencial de reposo estable) deben estar ausentes o reducidas., La KI, 1 es responsable de mantener un potencial de membrana de reposo estable en el miocardio de trabajo, pero está ausente en la SAN. Sin IK, 1, el potencial de membrana SAN es lábil, lo que es clave para ayudar a la despolarización diastólica temprana.29,30 por último,IK, r es responsable de repolarizar las células miocárdicas en funcionamiento después de la subida inicial. Esta corriente está presente en las células SAN y su descomposición ayuda a la despolarización diastólica temprana.,29,31,32
el Ca2+ Clock
El ciclo intracelular de Ca2+ es importante en el acoplamiento excitación–contracción de las células musculares, pero en el SAN, Ca2+ contribuye a la marcapasos a través del reloj Ca2+ que se arrastra mutuamente con el reloj de membrana, haciendo una importante contribución a la automaticidad.
dentro de las células SAN, el retículo sarcoplásmico (SR) es central para el reloj Ca2+. Los receptores de rianodina (RYRs) en la membrana SR liberan Ca2+ en el citosol celular en forma de «chispas» espontáneas o liberaciones locales de Ca2+ (LCRs).,33,34 se observa que estas RRC aumentan en frecuencia en respuesta a la afluencia de Ca2+ a través de la membrana celular, denominada liberación de Ca2+inducida por Ca2+ (CICR).33 la afluencia de Ca2 + se produce inicialmente a través de canales Ca2 + de tipo T, que se abren como resultado del potencial de membrana ascendente iniciado por el reloj de membrana.Por lo tanto, las RCL producen pequeños incrementos en la concentración citosólica de Ca2+ durante la fase 4. En respuesta al aumento de los niveles intracelulares de Ca2+, el intercambiador Na+–Ca2+ (NCX) en la membrana celular intercambia un ion Ca2+ por tres iones Na+ en la célula, lo que conduce a una afluencia neta de carga positiva.,36 de esta manera, el reloj Ca2+ en su conjunto contribuye a la despolarización diastólica tardía.
finalmente, una vez que la despolarización diastólica hace que la membrana celular alcance el potencial umbral, se activa la fase 0 y se abren los canales Ca2+ de tipo l que permiten la despolarización a gran escala de la célula a través de la afluencia de Ca2+.34 RYRs en la membrana SR responden de nuevo con CICR, vaciando el SR en masa, dando lugar a un barrido transitorio de Ca2+ de toda la célula a través de la célula y la contracción del miofilamento.,34,37 las reservas de Ca2 + en el SR son posteriormente repuestas por la adenosina trifosfatasa cálcica del retículo sarcoplasmático-endoplasmático (SERCA) en la membrana del SR.
las vías impulsadas por cAMP también juegan un papel importante en la regulación del ciclo intracelular de Ca2+, por lo que esta es otra forma en que el sistema nervioso autónomo puede controlar la frecuencia cardíaca.39 Esto entre los otros enlaces comunes descritos entre el reloj de membrana y el reloj Ca2 + les permite acoplarse para producir una despolarización diastólica robusta, automática y cíclica clave para la automaticidad SAN.,37
enfermedades del nodo sinoauricular
La DN se diagnostica normalmente utilizando las características electrocardiográficas de bradicardia (<60 latidos por minuto) o pausas asistólicas (>3 segundos) que pueden deberse a una reducción de la automaticidad intrínseca de la SAN, Paro sinusal o bloqueo de salida de la SAN. Los estudios electrofisiológicos no se realizan de forma rutinaria en la dns, pero pueden realizarse en casos equívocos. Dos parámetros, el tiempo de recuperación del nodo sinusal corregido (cSNRT) y el tiempo de conducción sinoauricular (SACT) en respuesta a la estimulación auricular, pueden ayudar a la investigación de la DNS., La sensibilidad de ambas pruebas combinadas es del 64%, y la especificidad si se encuentra que se prolongan significativamente es del 88%.40 cSNRT se define como el intervalo entre el último ritmo y el siguiente ritmo espontáneo, menos la duración del ciclo espontáneo.Una tsnc más larga indica una mayor tendencia a la supresión por actividad ectópica desde fuera de la SAN.,
independientemente de la patología subyacente, La DNS se caracteriza por el aumento de la tsnc, el retraso de la conducción a lo largo de la TC, un desplazamiento más unicéntrico y caudal hacia la actividad principal del marcapasos dentro de la SAN y áreas de baja tensión dentro de la aurícula derecha atribuidas a la atrofia y la formación de cicatrices.42 con el fin de dar cuenta de estos cambios en la función, es probable que se estén produciendo múltiples procesos y remodelaciones generalizadas, pruebas para las cuales se analizan a continuación y se resumen en la tabla 1 y la Figura 5.,
disfunción del nodo sinoauricular idiopática
La DN idiopática ocurre predominantemente en la población de edad avanzada.43 la fibrosis SAN se cita a menudo como la causa principal. Estudios histológicos en la década de 1970 de pacientes diagnosticados con DNS revelaron que la mayoría de los casos estaban asociados con fibrosis o atrofia SAN.4,5 sin embargo, los mismos estudios mostraron que la DNS también podría estar asociada a una histología normal y, en algunos casos, la fibrosis grave se asoció a un ritmo sinusal normal.4,5 además, se ha demostrado que el envejecimiento normal de la SAN está asociado con la atrofia de la SAN y la infiltración de grasa.,44 por lo tanto, es posible que al menos algunos de los cambios histológicos observados en los casos de DN se deban al propio proceso de envejecimiento. No se ha establecido una clara causalidad de la DNS por fibrosis.
existe una remodelación eléctrica generalizada de las aurículas con el envejecimiento, y esto también se ha demostrado en la SAN. Este remodelado eléctrico es el resultado de cambios en la expresión de canales iónicos clave que causan disfunción de la actividad normal del marcapasos en la SAN. El canal Na + Nav1.,5 está normalmente presente en la periferia de la SAN y es importante para el acoplamiento eléctrico al miocardio auricular derecho.45 en ratas envejecidas, se ha demostrado que Nav1.5 disminuye alrededor de la periferia de la SAN, lo que potencialmente podría conducir al bloqueo de salida de la SAN.46 Además, el canal de unión gap Cx43 es responsable del acoplamiento eléctrico entre las células miocárdicas en funcionamiento y normalmente está ausente del centro de la SAN. Se ha demostrado que el envejecimiento reduce los niveles de Cx43 en la periferia de la SAN en asociación con la desaceleración de la conducción.,47
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El canal L-type Ca2+ Cav1.2 está involucrado en la fase 0 upstroke del SAN potencial de acción.Una comparación de conejillos de indias jóvenes y viejos demostró una disminución en los niveles de este canal con el envejecimiento, progresando desde el Centro de la SAN hacia el exterior, y esto se asoció con una mayor sensibilidad al bloqueante Ca2+ nifedipino, así como una reducción de la actividad espontánea de la SAN.,49 otro estudio en ratas jóvenes y viejas encontró niveles disminuidos de RYR2 y del canal del marcapasos HCN1, en asociación con una disminución de la frecuencia cardíaca intrínseca, aumento de la duración del potencial de acción y tsnc.50 por último, la comparación de las características funcionales y moleculares de ratones jóvenes y viejos reveló bradicardia, aumento del SACT y reducción de la expresión de un amplio número de canales iónicos, incluidos HCN1, HCN4 y Nav1.5, junto con varios canales K+ y Ca2+.,51
Por lo tanto, el envejecimiento se asocia tanto con el remodelado estructural como molecular y la causa de la DNS en esta población es probablemente compleja y heterogénea.
disfunción del ganglio sinoauricular y taquiarritmias Auriculares
la DSN se asocia a menudo con episodios intermitentes de taquiarritmias auriculares, como la fibrilación auricular (FA), lo que lleva al término «síndrome de Taqui brady»., El remodelado auricular difuso se puede observar en algunos pacientes con DN incluyendo agrandamiento auricular, mayor refractariedad y tiempos de conducción prolongados que pueden predisponer al desarrollo de circuitos de reentrada y FA.42 Esto sugiere que SND puede ser un prodromo de AF.
existe evidencia de que la FA crónica causa DN por remodelación eléctrica de la SAN. Los pacientes sometidos a cardioversión eléctrica por fa crónica presentan DNN una vez revertida al ritmo sinusal con bradicardia y aumento de la tsnc.,52 en un modelo canino de taquiarritmia auricular con estimulación auricular de 20 Hz hay un aumento de la TRSN y una reducción de la frecuencia cardíaca máxima e intrínseca.53 se ha demostrado que el marcapasos SAN líder cambia caudalmente en pacientes con FA y DSN concomitantes, quienes también demostraron una sensibilidad reducida a la estimulación simpática usando isoprotenerol.54 la recurrencia de la FA tras la ablación por radiofrecuencia ha sido predicha por el grado
de TRSN post-shock, que se ha sugerido como indicador del nivel de remodelado auricular.,La función de la SAN después de la cardioversión se remodela a niveles normales con el tiempo, lo que sugiere que el remodelado eléctrico de la SAN en la FA puede ser reversible en algunos casos.56 el correlato molecular de estos cambios es una reducción en la expresión del ARNm de las isoformas HCN2 y HCN4 en la SAN. Esto se demostró en un modelo de estimulación de taquicardia canina, con regulación a la baja de estos canales clave del marcapasos mediante > 50% en la SAN y, en consecuencia, reducción de la densidad del fi en un 48% durante la pinza de parche de cardiomiocitos SAN aislados.,57
disfunción del nodo sinoauricular familiar
los casos raros de DNS hereditaria han permitido el análisis de mutaciones genéticas específicas y canalopatías posteriores que revelan su papel en la realización normal de la SAN. La secuenciación del ADN que se centra en varios genes de marcapasos candidatos se ha utilizado para examinar a pacientes con fenotipos bradicárdicos. Estas mutaciones genéticas dan una idea de su importancia en la función de la SAN para los seres humanos.
Se ha encontrado que varias mutaciones o deleciones puntuales dentro del gen HCN4 están asociadas con bradicardia o FA paroxística.,58-62 en un estudio se examinó a un paciente con DNS idiopática, detectando una deleción heterocigótica de base única que condujo a un C-terminal truncado.58 cuando este gen HCN4 mutante se expresó in vitro en células individuales, los experimentos con pinza de parche demostraron ser insensibles al aumento de los niveles de cAMP.Otros tres estudios se centraron en pacientes relacionados, cada uno detectando tres mutaciones diferentes, todas las cuales expresaban canales mutantes de HCN4 in vitro que solo se activaban a tensiones más negativas.,59-61 otro estudio se centró en pacientes con el mismo origen étnico judío-Marroquí, que reveló una nueva mutación puntual que también llevó a la activación de los canales de HCN4 a tensiones más negativas.62 todos los estudios que analizaron los lazos familiares o étnicos sugirieron un patrón de herencia autosómico dominante. Cada una de estas mutaciones afectó diferentes aspectos del canal de HCN y esto demuestra que todas estas partes del canal de HCN son necesarias para funcionar correctamente para mantener una frecuencia cardíaca normal.
Las mutaciones del gen SCN5A conducen a la disfunción del canal na + Nav1.,5, que es bien conocido por estar asociado con una amplia variedad de enfermedades cardíacas, incluyendo el síndrome de QT largo, síndrome de Brugada, miocardiopatía dilatada, FA y SND.63 dado que Nav1. 5 no es específico para un área del corazón, algunas mutaciones en SCN5A pueden causar un fenotipo que se superpone a múltiples síndromes en un paciente.63 aunque Nav1. 5 no está presente en el Centro de la SAN, está presente en la periferia donde ayuda a conducir el potencial de acción hacia la aurícula circundante, por lo que la disfunción de este canal puede llevar a un retraso en la conducción, bloqueo de salida de la SAN o paro sinusal.,Se han relacionado 63,64 combinaciones múltiples de mutaciones en SCN5A con la DNS con un patrón de herencia autosómico-recesivo sugerido.
la taquicardia ventricular polimórfica Catecolaminérgica (TVPC) es una afección hereditaria que provoca episodios de taquicardia ventricular inducidos por estrés potencialmente mortales que causan síncope y muerte súbita en pacientes jóvenes sin cardiopatía estructural. Hay al menos dos mutaciones genéticas que se cree que causan CPVT, incluidos los genes para ryr2 y calsequestrin 2 (CASQ2) que están involucrados con el ciclo de Ca2+ en la SR cardíaca., Los pacientes con cualquiera de estas mutaciones muestran electrocardiogramas normales, excepto una frecuencia cardíaca en reposo significativamente más baja.65,66 como se mencionó anteriormente, se sabe que la realización de la SAN depende de la liberación de SR Ca2+ y, por lo tanto, se cree que la bradicardia en CPVT se debe a la disfunción de SR dentro de la SAN.65 familias que muestran mutaciones hereditarias en RYR2 muestran un modo de herencia autosómico dominante, mientras que la mayoría de los casos de mutaciones en CASQ2 muestran un patrón autosómico recesivo.
Las mutaciones de Ankyrin-B (ANKB) están asociadas con CPVT, síndrome de QT largo y SND., Un estudio relató que dos familias demostraron intervalos largos de QT, historias de muerte súbita, fa e implante de marcapasos por bradicardia severa.67 trabajos posteriores en ratones con mutaciones heterocigotas en el ANKB demostraron una DNS grave asociada a una localización anormal o a una expresión reducida de NCX1, Na+/K+-ATPasa, receptor 3 del trifosfato de inositol (IP3) y Cav1.3.,67
atletas y disfunción del nodo sinoauricular
los atletas de resistencia se someten a una cantidad significativa de entrenamiento físico y, a menudo, exhiben una bradicardia sinusal profunda como resultado, y algunos incluso requieren la implantación de marcapasos más adelante en la vida.68 esta bradicardia se pone normalmente abajo al alto tono vagal es decir se piensa para ser neuralmente mediada. Sin embargo, la «frecuencia cardíaca intrínseca», revelada por el bloqueo farmacológico completamente autónomo, también ha demostrado ser menor en individuos entrenados en ejercicio.,
un estudio reciente demostró bradicardia intrínseca inducida por el entrenamiento en ratas y ratones y mostró una regulación a la baja de Hcn4 y Tbx3 en estos animales en comparación con los controles.70 esto demuestra que el remodelado eléctrico es el mecanismo de bradicardia en atletas y plantea la cuestión de si este podría ser un prodromo de DNS. Es posible que estos cambios moleculares estén presentes en ex-atletas que requieren implante de marcapasos por DN más adelante en la vida.,
isquemia y disfunción del ganglio sinoauricular
la isquemia miocárdica aguda que afecta a las vías de conducción cardiaca puede manifestarse comúnmente en bradicardia debido a un tono autonómico anormal, disminución de la perfusión o lesión del tejido SAN.71,72 a menudo se cita la isquemia como causa de DNS y se ha implicado la enfermedad de los principales vasos coronarios o de la arteria del nódulo sinusal. No está claro si la isquemia crónica es una causa de DSN. La incidencia tanto de la enfermedad coronaria como de la DNS aumenta con la edad, por lo que los pacientes pueden tener ambas concomitantemente., Sin embargo, los estudios que analizan la correlación con más detalle muestran resultados mixtos.
la angiografía Post mortem se ha utilizado para comparar la permeabilidad de la arteria del nodo sinusal en pacientes con DNS y aquellos sin DNS. No mostró obstrucciones significativas en ningún paciente, pero redujo el llenado en aproximadamente el 20% de los pacientes con DNS.,73 en un estudio en el que se compararon 46 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio inferior, se observó que los pacientes con estenosis grave de la arteria del nódulo sinusal (>75 %) presentaban frecuencias cardíacas intrínsecas significativamente más bajas, tsnrc Más largos y SACTs prolongados en comparación con estenosis moderada o sin estenosis (<75 %).74 otro estudio demostró una falta de enfermedad de la arteria del nódulo sinusal en pacientes con DN clínica pero enfermedad grave de la arteria del nódulo sinusal en pacientes con función normal de la SAN.,75 además, un estudio post mortem no encontró evidencia de enfermedad de la arteria del nódulo sinusal en ninguno de sus ocho pacientes del estudio con DNS diagnosticada previamente.5 por lo tanto, es importante señalar que aún no se ha establecido firmemente una asociación causal entre la isquemia crónica y la DN.
perspectivas de futuro en la investigación del nodo sinoauricular
Las controversias permanecen en la investigación de la SAN., Aunque entendemos cómo los mecanismos del marcapasos de membrana y de reloj Ca2+ se arrastran mutuamente para producir la despolarización diastólica, todavía hay debate sobre la importancia relativa de cada uno para mantener la actividad del marcapasos.76 El bloqueo o knockout De If no suprime el marcapasos, mientras que el bloqueo del ciclo Ca2+ sí.28,36,77 por otro lado, los mecanismos de ciclo de Ca2+ no son específicos del tejido del marcapasos, mientras que los canales de HCN pueden usarse como marcador para la SAN.78 es necesario seguir trabajando para aclarar esta polémica cuestión.,
hemos discutido los genes involucrados en el desarrollo de SAN, incluidos Shox2, Tbx18 y Tbx3, pero todavía hay opiniones contradictorias sobre qué genes tienen un control general de este proceso. Se cree que Tbx3 conduce a la expresión de los canales de HCN en el CCS, pero la sobreexpresación de Tbx3 en ratones transgénicos tiene un efecto diferencial en la inducción de la marcapasos dependiendo de si se realiza en el embrión o en el adulto, lo que sugiere que hay otros mecanismos en juego.Se cree que 79 Tbx18 desarrolla principalmente la morfología de la cabeza de la SAN, pero otros grupos han asociado Tbx18 con la regulación ascendente del canal de HCN.,7,80 estas discrepancias sugieren que nuestro conocimiento del control genético de la marcapasos aún no está completo.
en los últimos 15 años, aproximadamente, el campo de la ‘biopacemaking’ ha estado progresando, esforzándose por desarrollar técnicas que replican ectópicamente el tejido de la marcapasos a través de la manipulación de los mecanismos moleculares discutidos anteriormente. Inicialmente se introdujeron genes individuales importantes para la marcapasos en el tejido no marcapasos, por ejemplo,IK, 1 knockout o HCN channel upregulation utilizando vectores adenovirales.,14, 81,82 sin embargo, el ritmo era a menudo demasiado lento o poco fiable para la traducción directa a los seres humanos. En un intento de reproducir la complejidad de la SAN, los grupos ahora están modulando múltiples características simultáneamente o utilizando factores de transcripción.83 Tbx18 y Tbx3 son candidatos principales que se están estudiando actualmente en animales.8,11 la sobreexpresión de Tbx18 ha tenido un éxito particular, reprogramando células ventriculares en células similares a SAN, lo que lleva a una estimulación ectópica robusta y autonómicamente sensible en animales grandes.,11,80 sin embargo, aparte de identificar el gen más efectivo, hay muchos desafíos pendientes antes de que los ensayos en humanos puedan tener éxito. Quedan preguntas sobre las estrategias para la expresión génica segura y estable, la ubicación óptima de la entrega y la efectividad de estas estrategias para cada una de las diferentes etiologías de SND.
conclusión
la Fibrosis, la pérdida de células y la enfermedad arterial coronaria se citan a menudo como las principales causas de la DSN. Sin embargo, está claro que SND no es solo una entidad, y es más bien el fenotipo de muchos procesos diferentes de la enfermedad., Después de más de 100 años de estudiar la SAN y su enfermedad, todavía estamos descubriendo nuevas ideas sobre la función del marcapasos. La remodelación del canal iónico se cree que es un importante contribuyente a la DSN y el patrón de remodelación en diferentes enfermedades puede ser amplio y complejo. Una comprensión más completa de la fisiopatología de la DNS nos ayudará a encontrar formas de manipular mecanismos novedosos en la búsqueda de opciones terapéuticas alternativas al marcapasos electrónico.
