introducción
Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en enfermedades renales crónicas y terminales, en gran parte relacionadas con enfermedades arteriales, es decir,aterosclerosis y arteriosclerosis1, 2. Mientras que la aterosclerosis y las lesiones oclusivas asociadas a la placa son las causas frecuentes de estas complicaciones, la arteriosclerosis se caracteriza por el remodelado exterior y el endurecimiento de las arterias grandes3., Estos cambios estructurales y funcionales arteriales son, en muchos aspectos, similares a un proceso acelerado relacionado con la eta3. Un rasgo característico de las alteraciones arteriales observadas en pacientes renales es la presencia de calcificaciones vasculares extensas4-6, cuyas proporciones son predictivas de mortalidad cardiovascular posterior más allá de los factores de riesgo convencionales establecidos7-9. La CA se desarrolla en dos sitios distintos: las capas íntima y media de la pared arterial grande y mediana 10. Estas dos formas están frecuentemente asociadas., La calcificación íntima ocurre dentro de la placa aterosclerótica y es una característica progresiva de la aterosclerosis común, mientras que las calcificaciones medias pueden ocurrir independientemente de las placas ateroscleróticas y se observan con frecuencia en arterias de tamaño medio en ERC/ESRD, diabetes. La CA está estrechamente asociada con el envejecimiento y el remodelado arterial, incluido el engrosamiento íntima-media, pero también con cambios en la geometría y la función de las válvulas aórticas, por ejemplo, disminución del área de superficie de la válvula aórtica y menor apertura de la valvula11.,
mecanismos de calcificación ARTERIAL
la presencia de calcificación distrófica en las paredes arteriales es una respuesta a la lesión tisular, representa un proceso de reparación y es una forma de tejido cicatricial12. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que la CA es un proceso que refleja los cambios de las células musculares lisas vasculares (VSMC) y pericitos de fenotipo contráctil a secretor)., VSMC sintetiza proteínas asociadas al hueso, incluyendo fosfatasa alcalina, osteocalcina, osteopontina y una capa de matriz extracelular rica en collage, e incluye la formación de vesículas matriciales, nódulos y cuerpos apoptóticos, que sirven como sitios de iniciación para la cristalización de la apatita13,14.
In vitro, la diferenciación de VSMC hacia células tipo osteoblasto, con posterior mineralización, está regulada por el equilibrio entre promotores e inhibidores de la calcificación, y resulta de la interrupción de este equilibrio en favor de los promotores., El fenotipo secretor se inicia por la activación de Runx2 (Cbfa1) y osterix (Osx), factores de transcripción que promueven la diferenciación de las células mesenquimales en la línea osteoblástica 15,16. Runx2 y Osx son activados por varios factores, incluyendo Msx2, Wnt y B-catenin signaling17. Los estímulos que inician esta «cascada osteogénica» incluyen proteínas morfogénicas óseas (BMP 2, 4) y estímulos nocivos crónicos y toxicidades metabólicas incluyendo la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS)17-19., El resultado podría ser apoptosis VSMC o estimulación de NFk-B y activación de mediadores inflamatorios TNFa, IL-1, IL-6 y activación de macrófagos19-23. Los estudios experimentales con imágenes moleculares mostraron claramente que las calcificaciones se desarrollan en paralelo con la inflamación en dos fases: la activación temprana de los macrófagos y la inflamación y calcificación en una fase tardía22 (figura 1).
suero urémico agrupado con alta concentración de fofato, expresión inducida de Runx224 y bloquea la expresión de genes responsables de la expresión de moléculas contráctiles13,14., In vitro, el proceso de calcificación estimulado por fosfato se puede inhibir mediante la adición de pirofosfatos que antagonizan el sistema celular de cotransporte sodio-fosfato (PIT-1) 25. Un estudio reciente ha demostrado que el fosfato de tha induce el proceso de calcificación a través de una vía común: aumento de Ros mitocondriales y activación de la vía NFk-B y transcripción del programa osteogénico con expresión de Msx2-Wnt-Runx226.,
en presencia de suero normal, las VSMC no se calcifican y pueden inhibir la precipitación espontánea de calcio y fosfato en solución, lo que indica que los inhibidores sistémicos de la calcificación como la fetuina-A están presentes en el sero27 y también en las Vsmc que expresan constitutivamente potentes inhibidores locales de la calcificación, como la proteína de matriz GLA 28,29,que pueden limitar la CA al unirse a proteínas morfogénicas óseas (BMP-2)29. La osteopontina y la osteoprotegerina son potentes inhibidores de la CA in vivo, y la inactivación de su gen mejora el proceso de calcificación30, 31.,
impacto clínico de las calcificaciones arteriales
la calcificación íntima ocurre en el contexto de la aterosclerosis común, progresa en paralelo con la evolución de la placa. La disfunción arterial resulta del estrechamiento de la luz arterial con isquemia que afecta a los tejidos y órganos aguas abajo. Los eventos coronarios agudos y el infarto están más relacionados con la estabilidad biomecánica de las placas ateroscleróticas y la ruptura de la tapa fibrosa de la placa., Esto resulta de la discontinuidad mecánica entre la inclusión de material rígido (cristales de calcio) en material distendible (núcleo lipídico), lo que resulta en vulnerabilidad y ruptura de la placa. Aunque un mayor score coronario AC se asocia a un peor pronóstico cardiovascular, la influencia de la calcificación en la estabilidad de la placa es controvertida. Los resultados de varios estudios indicaron que la CA no aumenta la vulnerabilidad de la placa, lo que parece más atribuible a una gran reserva de lípidos, una capa fibrosa delgada y la intensidad de la inflamación local32,33.,
la calcificación Media (esclerosis de Mönckeberg o calcinosis media) se caracteriza por depósitos minerales difusos dentro de la túnica media arterial. Mientras que la calcificación media se observa con frecuencia con el envejecimiento en la población general, es significativamente más pronunciada en pacientes con trastornos metabólicos, como síndrome metabólico, diabetes o ERC. La calcificación Media es concéntrica, no se extiende a la luz arterial en su forma pura típica y se asocia con una función de amortiguación anormal de los vasos sanguíneos (arteriosclerosis-endurecimiento arterial) al promover la rigidez arterial34., Las principales consecuencias de la rigidez arterial son una onda de presión arterial anormal (caracterizada por un aumento de la presión sistólica y una disminución de la presión diastólica, lo que resulta en una alta presión del pulso) y un aumento de la impedancia característica aórtica, una medida de la oposición de la aorta a la entrada oscilatoria (es decir, el volumen del ictus)35. Debido a que las dos formas de CA se asocian con frecuencia, el conducto y las anomalías de amortiguación podrían estar asociadas.
manejo y prevención
la CA rara vez retrocede, por lo tanto, los objetivos principales son la prevención y estabilización de las calcificaciones existentes., Debido a que la AC íntima está relacionada con la aterosclerosis, el enfoque general es inespecífico como se recomienda para los pacientes con aterosclerosis: control de los lípidos en la sangre (pero no hay evidencia de un beneficio con estatinas), uso de aspirina, tratamiento de la obesidad y la hipertensión, actividad física, dejar de fumar y control de la diabetes. Las medidas preventivas más específicas para los pacientes con ERC o ERT incluyen el control de los niveles séricos de calcio y fosfato, evitando así la sobresupresión de la actividad paratiroidea y ABD36., Las alteraciones en el metabolismo del calcio y del fosfato están asociadas con la enfermedad ósea urémica, y los resultados de varios estudios indicaron que la sobrecarga de calcio está asociada con el desarrollo y la progresión de la CA, lo que sugiere que se debe evitar el uso excesivo de dosis altas de quelantes de fosfato a base de calcio, dosis farmacológicas de vitamina D y alta concentración de calcio en el dializado 36-39., Esos datos sugieren que el uso de quelantes de fosfato que contienen calcio, la alta carga de calcio intradialítico y el uso excesivo de vitamina D activa deben evitarse en pacientes ancianos y en aquellos que ya tienen CA.
la Figura 1. Correlaciones entre el score de calcificación aórtica abdominal y C-RP de alta sensibilidad.
