pero algunos ensayos clínicos de alto perfil en los últimos dos años han producido resultados decepcionantes, lo que provocó mucha autorreflexión en el campo joven. «Estoy un poco preocupado de que si no vemos un ensayo clínico exitoso en los próximos cinco años, los dólares de la industria farmacéutica para desarrollar un tratamiento irán a otro lugar», dice José García, un investigador clínico centrado en trastornos de emaciación en el Michael E., DeBakey Veterans Affairs Medical Center en Houston, Texas. «En mi opinión, sería una oportunidad perdida.»
energía desperdiciada
el término caquexia se deriva del griego Kakos y hexis, que significa ‘mala condición’. Se cree que Hipócrates reconoció el síndrome — pero hasta 2006 el campo de la caquexia comenzó a elaborar una definición formal, que incluye una pérdida del 5% o más de peso corporal durante 12 meses y una reducción de la fuerza muscular., En la clínica, sigue siendo poco reconocida por los oncólogos, dice Egidio del Fabbro, médico de cuidados paliativos e investigador de La Virginia Commonwealth University en Richmond. No hay pautas estándar para el tratamiento.
en la última década, los investigadores han avanzado en el aprendizaje sobre las causas de la caquexia, gracias a la financiación del Instituto Nacional del cáncer de los Estados Unidos y algunos grupos de defensa., Nuevas conferencias internacionales (incluida una que concluyó esta semana en París) y el lanzamiento de una revista de investigación — el Journal of caquexia, Sarcopenia y Muscle — también han despertado interés en el campo.
«Es un recordatorio constante de que la persona está enferma y no va a ir a mejor.»
ahora está claro que un mecanismo clave subyacente a la caquexia es el aumento de la descomposición de la proteína muscular, junto con la síntesis de proteínas amortiguada, que conduce a la pérdida muscular general., Los estudios de 2001 ayudaron a impulsar el campo cuando identificaron genes que eran más activos en los músculos de roedores atrofiados que en los normales 1,2. Estos genes codifican enzimas llamadas E3 ubiquitina ligasas, que marcan las proteínas para su destrucción en la célula. Los ratones sin estas enzimas eran resistentes a la pérdida muscular.
Las células musculares parecen producir más de estas ligasas cuando se ven afectadas por ciertas señales inflamatorias de tumores o de células inmunitarias que responden al cáncer u otras enfermedades., También se han implicado anomalías en la apoptosis (muerte celular programada) y en los orgánulos productores de energía de la célula muscular, las mitocondrias.
varios fabricantes de medicamentos se han centrado en la proteína miostatina, que bloquea el crecimiento muscular. En un documento de 20103 que entusiasmó a muchas personas con un posible medicamento para la caquexia, investigadores de la compañía de biotecnología Amgen en Thousand Oaks, California, mostraron que podían revertir la pérdida muscular y extender la vida de los ratones con tumores y caquexia al bloquear la señalización a través de la vía de la miostatina.,
La investigación desde entonces sugiere que la caquexia es más que una enfermedad muscular. Los estudios4 han identificado problemas en la regulación del apetito y la alimentación del cerebro, e incluso formas en que el hígado podría estar contribuyendo al desequilibrio de energía que ve al cuerpo quemar su propio tejido para sostenerse. Otros han examinado el tejido graso, que también puede desaparecer en la caquexia. Mostraron que la inflamación5 y las moléculas producidas por los tumores6 hacen que las células grasas blancas se conviertan en células grasas marrones, que queman más energía para generar calor que las células grasas blancas., La pregunta que los investigadores están abordando ahora es cómo los tejidos y los órganos-músculo, cerebro, grasa, incluso hueso — se comunican entre sí. Un artículo publicado la semana anterior7 sugiere que la señalización de grasa podría estar involucrada en la atrofia muscular.
toda esta investigación ha llevado a más Representantes de empresas biotecnológicas y farmacéuticas a reuniones de caquexia en los últimos años, dice Denis Guttridge, biólogo celular de la Universidad Estatal de Ohio en Columbus, que organiza una de estas conferencias. «Eso es emocionante para un científico básico como yo», dice., «Puedo ver el aumento en la tubería de traducción.»
decepción con los medicamentos
a pesar de la emoción en los laboratorios, la investigación clínica hasta ahora ha demostrado ser decepcionante. En 2011, la empresa biotecnológica GTx de Memphis, Tennessee, lanzó dos ensayos clínicos de última etapa de enobosarm, una molécula que se une al mismo receptor que la testosterona, pero solo en el músculo y el hueso, imitando la capacidad de la hormona para estimular la acumulación muscular, pero sin sus efectos secundarios indeseables., Los resultados de ensayos anteriores más pequeños parecían prometedores: las personas que tomaban el medicamento habían aumentado la masa corporal magra y mejorado la función física, medida por su velocidad al subir escalas8. Pero en las pruebas más grandes de la droga, en personas con cáncer de pulmón avanzado, los beneficios en la función desaparecieron. Desde entonces, la empresa ha abandonado el desgaste muscular y, en su lugar, está probando dosis más grandes de Enobosarm para tratar el cáncer de mama.,
un par de estudios no publicados en personas con cáncer de pulmón y caquexia probaron un compuesto llamado anamorelina, que imita a la grelina, una hormona peptídica estimulante del apetito producida principalmente por el estómago. Los ensayos fueron patrocinados por la compañía farmacéutica Helsinn en Lugano, Suiza, que informó que los participantes en el grupo de tratamiento aumentaron de peso y masa muscular en comparación con los que tomaron un placebo, pero no mostraron diferencia en la fuerza de agarre de la mano. Aún así, la compañía anunció la semana pasada que la Agencia Europea del medicamento está revisando su medicamento para su aprobación.,
hay mucho debate sobre por qué los ensayos no mostraron mejoras funcionales. Algunos investigadores dicen que los equipos no utilizaron las medidas más clínicamente relevantes de la función muscular. «Realmente no sabemos cuál es la mejor prueba para esto», dice García. «Si puedes subir un par de escaleras un segundo más rápido, ¿Qué significa eso?»Esta confusión sobre el diseño del ensayo es un problema para el campo, dice Anker. «Necesitamos llegar a un consenso sobre los criterios de valoración y a qué apuntar en nuestros tratamientos.»
otro problema es que los datos de animales sobre la caquexia pueden no traducirse en humanos., Algunos trabajos han tratado de argumentar que los mecanismos encontrados en roedores podrían ser similares a los de los humanos, al observar muestras de tejido humano, dice Vickie Baracos, investigadora traslacional clínica en emaciación muscular en la Universidad de Alberta en Edmonton, Canadá. «Pero sometida a escrutinio, esta evidencia clínica a menudo es bastante incompleta.»
Los investigadores en el campo lamentan la escasez de datos humanos y muestras clínicas. Baracos dice que se necesitan estudios que sigan a las personas con caquexia a lo largo del tiempo, recolectando muestras de sangre y músculos a lo largo del camino., «Un repositorio de datos de caquexia con un biobanco sería una gran cosa», dice.
tal vez el mayor desafío es que el campo tiene que competir por la financiación y el reconocimiento con la investigación de otras enfermedades importantes, dice Anker. «La caquexia está compitiendo por recursos internos dentro de las grandes empresas, luchando contra el cáncer, la cardiología», dice. Pocas empresas tienen grupos o departamentos dedicados a la caquexia., GTx detuvo su trabajo sobre la emaciación muscular en parte porque las aseguradoras no parecían interesadas en cubrir un medicamento que solo iba a atacar la caquexia y no el cáncer, dice Mary Ann Johnston, vicepresidenta de desarrollo clínico de la compañía. «Hay una falta de interés en los cuidados médicos de apoyo.»
pero un tratamiento efectivo sería transformador, dice García. Podría estimular a los médicos a hablar más con los pacientes y sus familias sobre los síntomas preocupantes de la caquexia. Sin las herramientas para tratar el síndrome, muchos médicos no lo abordan, dice., Y ese vacío de información puede ser angustiante.
McClement, por su parte, ha estado entrevistando a más familias de personas con caquexia. Ella espera encontrar maneras de informarles mejor sobre la condición y ayudarlos a sobrellevarla. Dada la ausencia de intervenciones farmacológicas, tales intervenciones psicosociales son importantes, dice. «Eso es todo lo que tenemos.”
