los mecanismos de la colestasis pueden clasificarse ampliamente en hepatocelular, donde se produce un deterioro de la formación de bilis, y obstructiva, donde la impedancia al flujo biliar se produce después de que se forma. Las características histopatológicas típicas de la colestasis hepatocelular incluyen la presencia de bilis dentro de los hepatocitos y espacios canaliculares, en asociación con lesión cololada generalizada., Típico de la colestasis obstructiva es la obstrucción biliar de los conductos biliares interlobulares, la expansión del portal y la proliferación de los conductos biliares en asociación con la lesión cololada centrilobular.
la bilis es un medio altamente complejo a base de agua que contiene iones inorgánicos y muchas clases de anfífilos orgánicos, cuya formación implica múltiples mecanismos y niveles de regulación. El transporte de soluto en el canalículo por transportadores específicos crea gradientes químicos y osmóticos y promueve el flujo de agua por una vía paracelular., Se han identificado varios de estos transportadores específicos y se ha caracterizado su función. La identificación de transportadores defectuosos en algunos trastornos colestásicos familiares ha llevado a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares de la colestasis humana.
se observan redundancias en los mecanismos de transporte de solutos que resultan en la formación de bilis. A partir de lo que se conoce actualmente sobre el proceso, aparentemente pocos, si es que alguno, de los transportadores conocidos son absolutamente esenciales en el proceso., Por lo tanto, no se espera que la ausencia o el deterioro de un único transportador produzca un fallo en la formación de bilis. En cambio, se requiere un proceso de amplificación para producir colestasis clínica. Un mecanismo primario de amplificación es la retención de sales biliares hidrofóbicas, detergentes fuertes que causan lesiones en la membrana y deterioro de la función de la membrana. Las sales biliares retenidas reducen la síntesis de nuevos ácidos biliares, lo que resulta en una reducción de la reserva de sales biliares y en una recirculación enterohepática reducida.,
la retención de colesterol resulta en un aumento del contenido de colesterol de las membranas que reduce su fluidez y perjudica la función de las proteínas de membrana integrales. Estos mecanismos de amplificación resultan en una mayor retención de sustancias dañinas, lesión acelerada de la membrana y disfunción, y en última instancia, fallo generalizado del mecanismo excretor de la bilis. Esta vía convergente hace muy difícil la diferenciación de las enfermedades colestásicas por motivos clínicos.,
la colestasis obstructiva suele ser el resultado de la obstrucción física del sistema biliar a nivel de los conductos biliares extrahepáticos. Sin embargo, la obstrucción o escasez de conductos biliares pequeños puede resultar en una obstrucción funcional de todo el sistema biliar. Este puede ser el mecanismo involucrado en la colestasis observada en el síndrome de Alagille, que se asocia con manifestaciones cardíacas, esqueléticas, oculares, renales y faciales. El pronóstico depende principalmente de la gravedad de las enfermedades hepáticas y cardíacas.,
la retención de sales biliares Provoca lesiones en las membranas biológicas de todo el cuerpo. El hígado es el más afectado. La retención de sales biliares hidrofóbicas resulta en su incorporación a las membranas, lo que altera la fluidez y la función de la membrana. La lesión por sal biliar de las membranas de los hepatocitos es un amplificador importante de la colestasis. La retención de ácidos biliares colestáticos secundarios, como el ácido litocólico, resulta en una mayor lesión de la membrana.,
debido a una inmadurez de la función hepatobiliar, el número de trastornos distintos que se presentan con ictericia colestásica puede ser mayor durante el período neonatal que en cualquier otro período. Por lo tanto, el diagnóstico diferencial de colestasis en neonatos y lactantes es mucho más amplio que en niños mayores y adultos. Esto se debe a que el hígado inmaduro es relativamente sensible a las lesiones, y la respuesta del hígado inmaduro es más limitada. La colestasis se desarrolla en respuesta a una amplia variedad de insultos., Aunque las razones de esto no están del todo claras, se considera el resultado de la inmadurez de varios mecanismos críticos de formación de bilis. La llamada colestasis fisiológica de la infancia resulta de la inmadurez de estos mecanismos. La alimentación enteral temprana según se tolere es la mejor manera de prevenir y controlar la colestasis en bebés prematuros.
los efectos de la colestasis son profundos y generalizados. Aunque los efectos principales involucran la función del hígado y el intestino, los efectos secundarios pueden involucrar a todos los sistemas de órganos., Los efectos principales son la retención biliar, la regurgitación de la bilis en el suero y la reducción de la entrega de bilis al intestino. Estos resultados en efectos secundarios que conducen a un empeoramiento de la enfermedad hepática y enfermedad sistémica.
Retención de Bilirrubina Conjugada y Su Regurgitación En Suero
la Excreción de bilirrubina conjugada es el paso limitante de la bilirrubina despacho. Durante la colestasis, la conjugación de bilirrubina continúa, pero la excreción se reduce., El mecanismo por el cual la bilirrubina conjugada regurgita en suero no está claro, pero puede diferir según la etiología de la enfermedad. En la colestasis hepatocelular, donde se reduce la formación de bilis, es probable que la bilirrubina conjugada emita directamente desde el hepatocito a través de la difusión o exocitosis vesicular. Por otro lado, en la colestasis obstructiva, la bilirrubina conjugada posiblemente ingrese al espacio canalicular y emerja nuevamente a través de una unión tensa debilitada.
la presencia de concentraciones séricas elevadas de bilirrubina conjugada es un signo principal de colestasis., Resulta en ictericia, que puede ser detectada por ictericia escleral a una concentración tan baja como 2 mg/dL, y por orina oscura. La concentración de bilirrubina conjugada se ve afectada por la tasa de producción de bilirrubina, el grado de colestasis y las vías alternas de eliminación, principalmente la excreción renal. La magnitud de la elevación no es diagnósticamente importante porque no refleja el tipo o grado de colestasis., Por ejemplo, mientras que otras investigaciones indican claramente que los pacientes con hepatitis neonatal de células gigantes suelen tener más flujo biliar que los pacientes con atresia biliar, la concentración de bilirrubina conjugada en suero suele ser más alta en la hepatitis neonatal de células gigantes. Esto probablemente refleja un aumento en la producción de bilirrubina.
las vías de eliminación alternas, principalmente a través de los riñones, limitan la elevación absoluta de la bilirrubina conjugada. La concentración de bilirrubina conjugada rara vez supera los 30 mg/dL, aunque pueden producirse niveles tan elevados., Debido a que la bilirrubina conjugada se une relativamente débilmente a la albúmina, puede disociarse con relativa facilidad y filtrarse a la orina. Los padres de niños con colestasis frecuentemente reportan orina oscura o un pañal manchado, y el examen de la orina es un punto de partida útil en la evaluación de un bebé con ictericia.
Aumento de la Concentración Sérica de Bilirrubina no conjugados
Aumento de la concentración sérica de bilirrubina no conjugados está presente en la mayoría de los pacientes con colestasis., La tasa de conjugación de bilirrubina probablemente se reduce por inhibición del producto final o como resultado de lesión en hepatocitos. La tasa de producción de bilirrubina también puede aumentar como resultado de la hemólisis que puede acompañar a la colestasis.
los nuevos métodos de medición de la bilirrubina en suero han dado lugar al descubrimiento de una fracción de la bilirrubina sérica que se une covalentemente a la albúmina, conocida como bilirrubina delta o biliproteína., Esta fracción puede explicar una gran proporción de la bilirrubina total en pacientes con ictericia colestásica, pero está ausente en pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada.
Hipercolemia
La Hipercolemia, o aumento de la concentración de sales biliares en suero, es una consecuencia universal de la colestasis. El transporte de sales biliares del plasma a la bilis es la principal fuerza impulsora para la formación de bilis. La falta de transporte de sales biliares puede ser un mecanismo principal de colestasis o puede ser una consecuencia de los efectos de la colestasis en la función hepatocítica., En cualquier caso, la célula hepática retiene las sales biliares, lo que resulta en una regulación a la baja de la nueva síntesis de ácidos biliares y en una reducción general en el tamaño total de la piscina. Las sales biliares se regurgitan del hepatocito, lo que resulta en un aumento de la concentración de sales biliares en la circulación periférica. Además, la absorción de sales biliares que entran en el hígado en la sangre de la vena porta es ineficiente, lo que resulta en el derrame de sales biliares en la circulación periférica.,
En general, los pacientes con colestasis tienen un aumento en la concentración sérica de sales biliares, un aumento en la concentración de hepatocitos de sales biliares, una disminución de sales biliares en la circulación enterohepática y una disminución en el tamaño total de la reserva de sales biliares.
prurito
una consecuencia clínica muy frecuente de la colestasis es el prurito. Se han propuesto varios vínculos con su patogénesis, incluido el papel de los ácidos biliares, los opioides endógenos y las serotoninas, y el ácido lisofosfatídico., El mecanismo del prurito en la enfermedad hepática no se entiende del todo, y el mayor debate se refiere a su relación con la retención de sales biliares. Las concentraciones séricas o tisulares de sales biliares no se correlacionan bien con el grado de prurito, aunque todos los pacientes con prurito relacionado con enfermedad hepática tienen elevaciones significativas de sales biliares séricas. Los enfoques terapéuticos que reducen el prurito generalmente también reducen las concentraciones séricas de sal biliar.,
Las teorías más recientes sugieren que los pacientes tienen diferentes sensibilidades a concentraciones elevadas de sales biliares, que actúan sobre el dolor periférico nervios aferentes para producir la sensación de picazón. Esta estimulación involucra vías mediadas por opiáceos, y los antagonistas de los opiáceos pueden bloquear la picazón asociada a la colestasis. La picazón no parece estar asociada con la liberación de histamina, y la terapia con antihistamínicos generalmente es ineficaz. La fototerapia ultravioleta B se ha utilizado con éxito para tratar el prurito.,
Decock et Al han reportado que la fototerapia ultravioleta B parece ser un tratamiento prometedor y bien tolerado para el prurito asociado a colestasis.
para los pacientes con colestasis, el prurito puede ser un problema mínimo o puede afectar gravemente la calidad de vida. El rascado es el efecto más medible del prurito. El grado de prurito puede ser cuantificado por los hallazgos clínicos relacionados con el rascado, que ha sido útil en la monitorización de la respuesta del paciente al tratamiento.,
hiperlipidemia
la hiperlipidemia es característica de algunas pero no de todas las enfermedades colestásicas. El colesterol sérico está elevado en la colestasis porque su degradación metabólica y excreción están alteradas. La bilis es la vía excretora normal para el colesterol, y con la formación de bilis reducida, el colesterol se retiene. La retención de colesterol puede causar un aumento en el contenido de colesterol de la membrana y una reducción en la fluidez de la membrana y la función de la membrana, lo que amplifica la colestasis., Además, las sales biliares son los productos metabólicos del colesterol, y en la colestasis, la síntesis de sales biliares se reduce. Gran parte del colesterol plasmático está en forma de lipoproteína-X, una lipoproteína anormal observada solo en el suero de pacientes con colestasis.
la contribución del colesterol dietético al colesterol sérico elevado en pacientes con colestasis es probablemente mínima, y limitar la dieta para reducir el colesterol sérico no se justifica porque esa maniobra puede tener efectos secundarios en la nutrición., Además, el uso de agentes fijadores de sal biliares orales, como la colestiramina, tiene poco efecto sobre el colesterol sérico en este entorno. Los agentes que bloquean la síntesis del colesterol se han utilizado con moderación en la colestasis y no se pueden recomendar en este momento. El enfoque adecuado para tratar la hipercolesterolemia en la enfermedad hepática colestásica es tratar la enfermedad hepática en sí.
xantomas
Los xantomas pueden ser el resultado de la deposición de colesterol en la dermis., El desarrollo de xantomas es más característico de la colestasis obstructiva que de la colestasis hepatocelular. Los xantomas se pueden desarrollar rápidamente durante unos pocos meses en la obstrucción biliar extrahepática aguda. Los xantomas en desarrollo agudo suelen ser de tipo eruptivo, que son lesiones pustulares blancas puntiagudas de hasta 2 mm de diámetro, que aparecen primero en el tronco y en la zona del pañal. Vea la imagen de abajo.
xantomas Eruptivos. Cortesía del Centro Médico de la Universidad de Duke., retraso del crecimiento
uno de los principales efectos clínicos de la colestasis, particularmente la colestasis crónica, es el retraso del crecimiento. Los mecanismos de retraso en el crecimiento incluyen malabsorción, anorexia, mal uso de nutrientes, alteraciones hormonales y lesión tisular secundaria. La malabsorción en la enfermedad hepática colestásica resulta de la reducción de la entrega de sales biliares al intestino, lo que resulta en una digestión y absorción ineficientes de grasas., La digestión se ve afectada porque las sales biliares son importantes para la función de la actividad lipasa dependiente de la sal biliar y la estabilización del complejo lipasa–colipasa. Además, las sales biliares son importantes en la estabilización de emulsiones lipídicas, lo que es importante para aumentar el área de superficie en la que actúa la lipasa.
La absorción es ineficiente debido a la reducida formación de micelas intestinales, que son importantes para eliminar los productos finales de la lipólisis y efectuar su absorción. El resultado de estos eventos es la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles.,
la malabsorción de grasa resulta en la pérdida de una fuente de calorías que es importante en la nutrición infantil. Además, la entrega de grasa en el colon puede resultar en secreción colónica y diarrea. Los adultos con malabsorción de grasa a menudo experimentan anorexia. Esto también puede ocurrir en los bebés, pero con mayor frecuencia, los bebés toman cantidades mayores de fórmula para compensar la pérdida de calorías. Finalmente, la pérdida de grasa en las heces también resulta en la pérdida de calcio a través de la formación de jabones de calcio de ácidos grasos., Esto puede jugar un papel importante en la enfermedad ósea en niños y adultos con colestasis crónica.
el tratamiento de la malabsorción de grasa implica principalmente la sustitución dietética. En pacientes mayores, una dieta rica en carbohidratos y proteínas puede ser sustituida por una dieta que contenga triglicéridos de cadena larga. En los lactantes, la sustitución puede no ser posible, y la sustitución de una fórmula que contenga triglicéridos de cadena media puede mejorar la absorción de grasa y la nutrición.
la malabsorción de vitaminas liposolubles puede dar lugar a estados de deficiencia de vitaminas., Las vitaminas E, D, K y A son malabsorbidas en la colestasis, y en ese orden. La deficiencia de vitamina E puede resultar en neuropatía periférica y posiblemente hemólisis. La deficiencia de vitamina D produce osteomalacia y raquitismo. La deficiencia de vitamina K causa coagulopatía y posiblemente reduce el desarrollo cerebral. La deficiencia de vitamina A no resulta en enfermedad clínica en la colestasis. En la colestasis crónica, se debe prestar especial atención para prevenir las deficiencias de vitaminas liposolubles. Esto se logra mediante la administración de vitaminas liposolubles y el seguimiento de la respuesta a la terapia.
