en 2006, Franco hizo su debut como actor en la serie de televisión dramática de CW 7th Heaven. Apareció en programas de televisión como Do Not Disturb y Young Justice. Franco también ha tenido papeles notables en películas como Superbad, Charlie St.Cloud, 21 Jump Street, Warm Bodies, The Shortcut y Now You See Me. En mayo de 2008, fue elegido para la serie de televisión de CW teen drama Privileged. La serie se centró en un tutor en vivo para dos herederas mimadas en Palm Beach. Franco fue elegido para un papel recurrente inicial. La serie se estrenó el 9 de septiembre de 2008, a 3.,1 millón de espectadores. Las audiencias continuaron cayendo cada semana, con el sexto episodio de la serie alcanzando 1.837 millones de espectadores. The CW no renovó la serie para una segunda temporada debido a las bajas calificaciones.
en agosto de 2009, Variety anunció que Franco fue elegido para un papel regular para la novena temporada de la serie de comedia de ABC Scrubs. Franco interpretó el papel del estudiante de Medicina Cole Aaronson, cuya familia pagó una gran suma de dinero al hospital del Sagrado Corazón para que recibiera una pasantía., Franco apareció en los trece episodios de la novena temporada y recibió elogios de la crítica por su actuación; sin embargo, la novena fue la última temporada de la serie.
MTV Networks’ NextMovie.com lo nombró una de sus «estrellas de ruptura para ver» en 2011. En agosto de 2011, Franco protagonizó la película de comedia de terror en 3D Fright Night junto a Colin Farrell y Toni Collette. La película es un remake de la película de 1985 del mismo nombre y sigue a un adolescente que descubre que su vecino es un vampiro. Franco desempeñó el papel del popular estudiante de secundaria Mark., La película recibió críticas positivas de los críticos y llegó a ganar más de 4 41 millones en todo el mundo.
en abril de 2012, Shalom Life lo clasificó a él y a su hermano James en el número 2 en su lista de»los 50 hombres judíos más talentosos, inteligentes, divertidos y hermosos del mundo». En marzo de 2012, Franco protagonizó la película de comedia de acción de Columbia Pictures 21 Jump Street como Eric, un estudiante de secundaria y el traficante de drogas principal. La película se basó en la serie de televisión de 1987 del mismo nombre.
en 2013, co-protagonizó la película de romance Zombie Warm Bodies, como Perry Kelvin., La película, una adaptación de la novela más vendida Warm Bodies, siguió un romance entre un zombi y un humano durante un apocalipsis zombi. Ese mismo año, Franco apareció en la película de thriller de crimen Now You See me. Para promocionar la película, fue entrevistado en The Bob Rivers Show, con sede en Seattle. Rivers persuadió a Franco para mostrar las habilidades de lanzamiento de cartas que había aprendido y Franco cortó expertamente la mitad de un plátano en otra mitad con su tarjeta de hotel.
Los papeles de Franco en 2014 incluyeron la comedia de Seth Rogen Neighbors y un cameo en 22 Jump Street., En 2015, co-protagonizó con Vince Vaughn y Tom Wilkinson en la comedia Unfinished Business.
en 2016, repitió sus papeles en las secuelas Neighbors 2: Sorority Rising, como Pete, Y Now You See Me 2, como Jack Wilder.
en 2017, Franco apareció en la bien recibida comedia The Little Hours, y la aclamada comedia biográfica-drama, The Disaster Artist, que fue dirigida por su hermano, James. En esta última película, interpreta a Greg Sestero, un joven actor que se hace amigo del excéntrico Tommy Wiseau, y finalmente protagoniza la película de Wiseau, The Room.,
en 2018, Franco protagonizó el drama de adicción 6 Balloons junto a Abbi Jacobson, para Netflix. Franco luego tuvo un pequeño papel en If Beale Street Could Talk, dirigida por Barry Jenkins. En 2019, Franco protagonizó Zeroville, dirigida por su hermano, James, que fue filmada originalmente en 2014, interpretando el papel del actor Montgomery Clift. Luego protagonizó el thriller de acción 6 Underground, dirigido por Michael Bay.,
en 2020, Franco hizo su debut como director en el thriller de terror The Rental, a partir de un guion que escribió junto a Joe Swanberg, protagonizado por Alison Brie, Dan Stevens, Jeremy Allen White y Sheila Vand. Fue lanzado el 24 de julio de 2020.
