el ejercicio aeróbico diario mejora la hiperemia reactiva en pacientes con hipertensión esencial

El ejercicio aeróbico Regular por pacientes con hipertensión esencial se asocia con cambios beneficiosos en la presión arterial, el perfil de lipoproteínas, el metabolismo de la glucosa y la liberación neurohormonal. Estudios epidemiológicos recientes han demostrado que el ejercicio físico reduce la morbimortalidad cardiovascular en la población general, incluyendo individuos con hipertensión.,12 Sin embargo, el mecanismo subyacente a los efectos antihipertensivos y antiaterogénicos del ejercicio sigue sin estar claro.

varias líneas de evidencia indican deterioro de la vasorelaxación dependiente del endotelio en los vasos del antebrazo 34 y en la circulación coronaria5 y renal67 de pacientes con hipertensión esencial., Experimentos recientes han demostrado que el ejercicio continuado aumenta la vasodilatación evocada por el vasodilatador dependiente de endotelio acetilcolina en perros8 y ratas9,mientras que en estudios clínicos, el entrenamiento físico mejora la vasodilatación dependiente de endotelio en el antebrazo en sujetos sanos10 y pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.11 por lo tanto, un tema importante es si la vasodilatación dependiente del endotelio deteriorada es restaurada por el ejercicio aeróbico en pacientes con hipertensión esencial.,

primero, para determinar si la disfunción endotelial es demostrable en la circulación del antebrazo de pacientes con hipertensión esencial, medimos las respuestas del flujo sanguíneo del antebrazo (FBF) a la hiperemia reactiva, un índice de vasodilatación dependiente del endotelio, y la nitroglicerina administrada sublingualmente, un índice de vasodilatación independiente del endotelio. En segundo lugar, evaluamos los efectos del ejercicio aeróbico regular a largo plazo sobre la función endotelial en pacientes con hipertensión esencial de leve a moderada., Para ello, determinamos la vasodilatación endotelio-dependiente al principio y al final de un período de 12 semanas de ejercicio regular.

métodos

Protocolo de estudio 1: función endotelial en sujetos normotensos e hipertensos

se estudiaron 27 pacientes japoneses con hipertensión esencial leve a moderada (20 hombres y 7 mujeres; Edad Media 52±9 años) y 17 sujetos normotensos (12 hombres y 5 mujeres; Edad Media 49±7 años)., La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica >160 mm Hg y/o una presión arterial diastólica >95 mm Hg medida en posición sentada en al menos 3 ocasiones diferentes en el ambulatorio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hiroshima. La hipertensión esencial de leve a moderada se definió como una presión sistólica entre 140 y 170 mm Hg y una presión diastólica entre 90 y 110 mm Hg, sin signos objetivos de enfermedad de órganos terminales hipertensivos., Los pacientes con formas secundarias de hipertensión fueron excluidos sobre la base de una historia completa y examen físico, exámenes radiológicos y ecográficos, y análisis de orina. Se determinó la actividad plasmática de renina y las concentraciones plasmáticas de aldosterona y norepinefrina y creatinina sérica, potasio, calcio y tiroxina libre, así como la excreción urinaria de 24 horas de 17-hidroxicorticosteroides, 17-esteroides cetogénicos y ácido vanililmandélico., Ningún paciente tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, enfermedad hepática o enfermedad renal. Todos los pacientes eran esencialmente sedentarios y no hacían ejercicio regularmente. La presión arterial Normal se define como una presión arterial sistólica <140 mm Hg y una presión arterial diastólica <80 mm Hg. Los sujetos control normotensos no tenían antecedentes de enfermedad grave. Un consumo de alcohol superior al etanol 30 mL / d también fue un criterio de exclusión., El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de ética del Primer Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Hiroshima. Se obtuvo el consentimiento informado para la participación de todos los sujetos.

Las respuestas vasodilatadoras a hiperemia reactiva y nitroglicerina sublingual fueron evaluadas en sujetos control normotensos y en pacientes hipertensos esenciales. El estudio comenzó a las 8: 30 am. Los sujetos ayunaron la noche anterior durante al menos 12 horas y se mantuvieron en posición supina en una habitación tranquila, oscura y con aire acondicionado (temperatura constante, 22°C a 25°C) durante todo el estudio., Después de que los sujetos descansaran durante 30 minutos en decúbito supino, se midió su FBF basal como se describe a continuación. Luego, se midieron los efectos de la hiperemia reactiva y la nitroglicerina sublingual sobre la FBF. Para obtener la vasodilatación mediada por flujo, la FBF fue ocluida inflando un manguito sobre la parte superior izquierda del brazo a una presión de 280 mm Hg durante 5 minutos. Después de la liberación de la oclusión isquémica del manguito, la FBF se midió durante 3 minutos. Se administró un comprimido de nitroglicerina (0,3 mg, Nihonkayaku Co) por vía sublingual, y de nuevo se midió FBF durante 3 minutos., Estos estudios se llevaron a cabo en orden aleatorio, procediendo después de que FBF había regresado a la línea de base; porque en un estudio preliminar FBF regresó a la línea de base dentro de los 10 minutos después de la liberación de la oclusión del manguito o la administración sublingual de nitroglicerina, la respuesta a la hiperemia reactiva o nitroglicerina sublingual fue seguida por un período de recuperación de 15 minutos. Las concentraciones séricas basales en ayunas de colesterol total, colesterol HDL, TG, creatinina, insulina, glucosa, electrolitos, actividad de renina plasmática y concentración de norepinefrina se obtuvieron después de un período de descanso de 30 minutos.,

la medición del flujo sanguíneo del antebrazo

El FBF se midió utilizando un pletismógrafo de galgas extensométricas Silásticas llenas de mercurio (EC-5R, D. E. Hokanson, Inc) como se describió anteriormente.34 brevemente, la galga extensométrica se fijó a la parte superior del brazo izquierdo, se conectó al dispositivo pletismográfico y se apoyó por encima del nivel de la aurícula derecha. Un minuto antes de cada medición y durante toda la medición del FBF, se infló un manguito de muñeca a una presión de 50 mm Hg mayor que la presión arterial sistólica para excluir la circulación de la mano de las mediciones., El manguito superior del brazo se infló a 40 mm Hg durante 7 segundos en cada ciclo de 15 segundos para ocluir la salida venosa del brazo, utilizando un inflador rápido del manguito (EC-20, D. E. Hokanson, Inc). La señal de salida FBF fue transmitida a una grabadora (u-228, Advance Co). La FBF se expresó como mililitros por minuto por 100 mL de volumen de tejido del antebrazo. Se promediaron cuatro mediciones pletismográficas para obtener FBF al inicio y durante la hiperemia reactiva y la administración de nitroglicerina sublingual.

Protocolo de Estudio 2., Efecto del ejercicio aeróbico sobre la función endotelial en pacientes con hipertensión esencial

entre 27 pacientes, 20 (14 hombres y 6 mujeres; Edad Media 53±10 años) fueron aleatorizados a ejercicio aeróbico regular. Un período de corrida de 4 semanas fue seguido por un período de ejercicio físico de 12 semanas. Los otros 7 pacientes (6 hombres y 1 Mujer; Edad Media 51±8 años) continuaron 12 semanas de seguimiento sin modificar su estilo de vida.

durante el período de rodaje, la presión arterial se mantuvo estable., Las respuestas vasodilatadoras a la hiperemia reactiva y la nitroglicerina sublingual se evaluaron en un protocolo idéntico al Protocolo 1 del estudio al inicio y al final del período de seguimiento de 12 semanas.

para examinar el efecto del ejercicio sobre la liberación de óxido nítrico (NO), medimos FBF durante la hiperemia reactiva y la administración sublingual de nitroglicerina en presencia del inhibidor de la sintasa no NG-monometil-L-Arginina (L-NMMA; Sigma Chemical Co) en 9 de 20 pacientes hipertensos aleatorizados a ejercicio aeróbico., Las respuestas de la vasculatura del antebrazo a la hiperemia reactiva y la nitroglicerina sublingual después de la infusión de L-NMMA fueron evaluadas al inicio y al final del período de ejercicio de 12 semanas. Se insertó un catéter de polietileno de calibre 23 (Hakkow Co) en la arteria braquial izquierda bajo anestesia local (lidocaína al 1%) para infusión de L-NMMA. Después de que el sujeto mantuviera la posición supina por 30 minutos, se midió el FBF basal. Luego, se midieron los efectos de la hiperemia reactiva y la nitroglicerina sublingual en la hemodinámica del antebrazo. La FBF se midió durante los últimos 2 minutos de la perfusión., Cada estudio se inició después de que el FBF hubiera vuelto al valor basal. Después de completar un período de recuperación de 15 minutos, se infundió l-NMMA intra-arterialmente a una dosis de 8 µmol/min durante 5 minutos para la medición basal de FBF. Se realizó hiperemia reactiva y nitroglicerina sublingual después del inicio de una infusión de 5 minutos de L-NMMA; la FBF se midió durante los últimos 2 minutos de infusión.

ejercicio aeróbico

Los sujetos realizaron 30 minutos de caminata rápida de 5 a 7 veces por semana durante 12 semanas., Un período de calentamiento de 5 minutos fue seguido por 30 minutos de ejercicio y un período de enfriamiento de 5 minutos. Explicamos el método de ejercicio aeróbico en detalle (tipo de ejercicio, frecuencia, duración e intensidad) y demostramos caminar a paso ligero para los sujetos. Se pidió a los participantes que registraran el ejercicio realizado, pero que mantuvieran sus hábitos de comportamiento y dietéticos originales, especialmente su ingesta de sodio, potasio, calorías y alcohol., Para monitorear el cumplimiento, se verificó la hoja de rendimiento del ejercicio, se midió la excreción urinaria de sodio y potasio en 24 horas y se entrevistó a todos los sujetos cada 4 semanas. En un estudio preliminar, la intensidad de la marcha rápida ordenada fue equivalente al 52±6% del consumo máximo de oxígeno (n=5).

Métodos Analíticos

se colocaron muestras de sangre venosa en tubos que contenían EDTA de sodio (1 mg / mL) y en tubos de poliestireno., Los tubos que contenían EDTA se enfriaron rápidamente en un baño de hielo antes de la separación inmediata del plasma por centrifugación a 3100 rpm a 4°C durante 10 minutos; el suero se separó a 1000 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las muestras se almacenaron a -80°C hasta el ensayo. Se utilizaron métodos químicos rutinarios para determinar las concentraciones séricas de colesterol total, colesterol HDL, TG, creatinina, glucosa y electrolitos. La concentración sérica de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se determinó mediante el método de Friedewald.12 PRA (Gamma Coat PRA, Baxter Travenol Co) se evaluó mediante radioinmunoensayo., La concentración plasmática de norepinefrina se midió mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.

Análisis Estadístico

los Resultados se presentan como la media±SD. Los valores de P< 0,05 fueron considerados significativos. Se utilizó el test U de Mann-Whitney para evaluar las diferencias entre sujetos hipertensos y normotensos en cuanto a los parámetros basales. Las comparaciones de los parámetros antes y después del ejercicio se realizaron con medias ajustadas por ANCOVA utilizando los datos basales como covariables., Las comparaciones de las curvas de curso temporal de los parámetros durante la hiperemia reactiva se analizaron mediante ANOVA de 2 vías para medidas repetidas. Los datos se procesaron utilizando los paquetes de software StatView IV (Brainpower) o Super ANOVA (Abacus Concepts).

Resultados

Protocolo de Estudio 1., Los efectos de la hiperemia reactiva y la nitroglicerina Sublingual sobre el flujo sanguíneo del antebrazo en pacientes con hipertensión esencial y sujetos normotensos

las características clínicas basales en los 27 pacientes hipertensos antes del ejercicio y los 17 sujetos control normotensos se resumen en la tabla 1. La presión arterial sistólica y diastólica, así como la resistencia vascular del antebrazo (FVR), fueron significativamente mayores en los pacientes hipertensos que en los normotensos. Otros parámetros fueron similares en los 2 grupos., La FBF de los hipertensos durante la hiperemia reactiva, un índice de vasorelaxación dependiente del endotelio, fue significativamente menor que en los sujetos normotensos (figura 1a), mientras que el aumento de la FBF después de la administración sublingual de nitroglicerina, un índice de vasodilatación independiente del endotelio, fue similar en los 2 grupos (figura 1B).

Protocolo de Estudio 2., Efectos del ejercicio aeróbico sobre las características clínicas basales

las características clínicas basales de los 20 pacientes hipertensos sometidos al programa de ejercicio aeróbico (grupo de ejercicio) y de los 7 pacientes hipertensos sin cambios en las actividades (grupo control) se resumen en la Tabla 2, tanto antes como después del periodo de 12 semanas. Los valores basales para todos los parámetros fueron similares en los 2 grupos., Un período de 12 semanas de ejercicio disminuyó significativamente la presión arterial sistólica y diastólica, la concentración de colesterol LDL y FVR, y aumentó significativamente la concentración de colesterol HDL, mientras que no se produjeron cambios en el grupo control. Otros parámetros, como el FBF basal y la glucemia, permanecieron inalterados después de 12 semanas en ambos grupos.

efectos del ejercicio aeróbico sobre la función endotelial

en la medida basal, la hiperemia reactiva fue similar en los grupos de ejercicio y control., Después de 12 semanas de ejercicio, la respuesta máxima de FBF en hiperemia reactiva aumentó significativamente en el grupo de ejercicio, de 38,4±4,6 a 47,1±4,9 mL/min por 100 mL de tejido (P<0,05) (figura 2a), pero no se detectó cambio en el grupo control. Los cambios en la FBF después de la administración sublingual de nitroglicerina fueron similares antes y después del intervalo de 12 semanas en ambos grupos (figura 2b).

el aumento de la FBF máxima con hiperemia reactiva después de 12 semanas de ejercicio se correlacionó significativamente con la disminución del colesterol LDL en el grupo de ejercicio (r=-0.,46, p< 0.05); (Figura 3). No se observó una correlación significativa entre la FB máxima con la hiperemia reactiva y los cambios en la presión arterial u otros parámetros.

efectos del L-NMMA en la respuesta Vascular del antebrazo a la hiperemia reactiva y la nitroglicerina antes y después del período de ejercicio de 12 semanas

la respuesta FBF fue evaluada tanto en ausencia como en presencia de L-NMMA. En 9 de 20 pacientes hipertensos que realizaban ejercicio aeróbico, la hiperemia reactiva había aumentado significativamente después de 12 semanas (figura 4a)., La infusión intraarterial del inhibidor de la sintasa NO L-NMMA disminuyó significativamente el FBF basal, de 4,8±1,1 a 3,0±0,6 mL/min por 100 mL de tejido (P<0,05). El cambio en las respuestas vasculares basales del antebrazo a L-NMMA fue similar en los tiempos de 0 y 12 semanas. No se detectaron cambios significativos en la presión arterial ni en la frecuencia cardíaca durante la infusión de L-NMMA a las 0 y 12 semanas.,

la infusión intraarterial de l-NMMA disminuyó la respuesta a la hiperemia reactiva en ambos momentos y abolió el aumento de la hiperemia reactiva inducida por 12 semanas de ejercicio (figura 4B).,

discusión

en el presente estudio, las características del estilo de vida, incluido el control del peso corporal, la ingesta de alcohol (<30 mL por día de etanol), la ingesta de sodio, la ingesta de potasio y el tabaquismo fueron similares en los grupos de ejercicio y control a lo largo del estudio, lo que sugiere que el aumento de la actividad física regular aumentó la vasodilatación dependiente del endotelio, redujo la presión arterial y mejoró el perfil de lipoproteínas.,

el ejercicio aeróbico a largo plazo en pacientes hipertensos mejoró la hiperemia reactiva, un índice de vasorelaxación dependiente del endotelio, a través de un aumento en la liberación de NO. 13 en el presente estudio, la L-NMMA, un inhibidor de la sintasa NO, inhibió sustancialmente la respuesta FBF mejorada a la hiperemia reactiva por el ejercicio, lo que indica que la vasodilatación endotelio-dependiente mejorada por el ejercicio probablemente resultó de la liberación aumentada de NO.,

recientemente hemos reportado que los pacientes con hipertensión esencial presentan deterioro de la relajación vascular renal dependiente del endotelio.La hiperemia reactiva en las arterias del antebrazo también fue significativamente embotada en pacientes con hipertensión esencial versus sujetos control normotensos en el presente estudio. Nuestros hallazgos son consistentes con los resultados de estudios previos que muestran que la vasodilatación del antebrazo dependiente del endotelio en respuesta a la acetilcolina vasodilatadora dependiente del endotelio se reduce en pacientes hipertensos.,34 estos hallazgos sugieren que la disfunción endotelial es importante en el aumento de la resistencia vascular observado en pacientes hipertensos.

el ejercicio aeróbico a largo plazo mejoró la vasodilatación dependiente del endotelio con hiperemia reactiva, pero no la vasodilatación independiente del endotelio en respuesta a la nitroglicerina. Estos hallazgos sugieren que el ejercicio restauró la función normal principalmente en el endotelio vascular, no en el músculo liso vascular., Aunque el presente estudio no determinó el mecanismo por el cual la mejora de la función endotelial resultó del ejercicio aeróbico regular, algunas posibilidades podrían ser consideradas. En primer lugar, el ejercicio aeróbico aumenta el esfuerzo cortante, lo que desencadena la liberación de NO. Los aumentos repetitivos en el flujo sanguíneo o el esfuerzo cortante con el ejercicio pueden mejorar la liberación de NO en el endotelio vascular; de hecho, los niveles fisiológicos de esfuerzo cortante pueden inducir la liberación de no de las células endoteliales cultivadas.,14 Sessa et al demostraron recientemente que el aumento del estrés de cizallamiento endotelial por el ejercicio continuado puede aumentar la producción de NO y los niveles de codificación de mRNA NO sintasa, lo que puede contribuir a los efectos beneficiosos del ejercicio en las arterias coronarias epicárdicas de los perros.15 También se ha demostrado que el aumento del flujo sanguíneo y el esfuerzo cortante tienen efectos beneficiosos sobre la estructura vascular y la reactividad.16

un segundo mecanismo posible se basa en observaciones de que las LDL oxidadas interfieren con la formación de NO17 e incluso inactivan directamente el NO.,18 varias líneas de evidencia han demostrado que la terapia reductora del colesterol y antioxidante puede restaurar la vasodilatación dependiente del endotelio deteriorada en las arterias del antebrazo.19 aunque en el presente estudio no medimos directamente los niveles de LDL oxidada, el aumento de la respuesta del FBF a la hiperemia reactiva se correlacionó con una disminución del colesterol LDL después de 12 semanas de ejercicio. La reducción en LDL puede resultar en una menor supresión de la formación de NO por LDL oxidada.,

finalmente, varios hallazgos experimentales sugieren que la función endotelial está deteriorada en relación a la severidad de la elevación de la presión arterial.20 así, la reducción de la presión arterial per se puede mejorar la función endotelial. Sin embargo, no encontramos una correlación significativa entre la reducción de la presión arterial por el ejercicio y el aumento de la respuesta del FBF a la hiperemia reactiva. Estudios previos también han concluido que la disminución de la presión arterial no mejora directamente la función endotelial en la arteria braquial y arterias pequeñas de pacientes con hipertensión esencial.,2122 por lo tanto, dudamos de esta última posibilidad.

se cree que la hiperemia reactiva tiene componentes de dependencia e independencia del endotelio y es multifactorial. En el presente estudio, ningún inhibidor de la sintasa l-NMMA abolió la hiperemia reactiva en aproximadamente un 40% antes del ejercicio. La hiperemia reactiva fue reducida por el antagonista del receptor de adenosina teofilina23, pero no por el inhibidor de la ciclooxigenasa aspirina.24 el factor hiperpolarizante derivado del endotelio también puede contribuir a la hiperemia reactiva., Debido a que la respuesta mejorada de la vasculatura del antebrazo a la hiperemia reactiva por el ejercicio en el grupo de ejercicio fue inhibida sustancialmente por L-NMMA, consideramos que el aumento de la liberación de NO está involucrado en la hiperemia reactiva mejorada por el ejercicio. Se relata que esta vasodilatación endotelio-dependiente evocada por infusión intraarterial de agentes vasoactivos ha sido sustituida por respuestas vasculares a hiperemia reactiva, método no invasivo.,2526 el uso de agonistas como la acetilcolina o la metacolina para estimular la liberación de NO nos permitiría extraer conclusiones más específicas sobre el papel de la liberación basal y estimulada de NO por el ejercicio en la circulación del antebrazo.

En conclusión, la actividad física aeróbica regular moderadamente intensa impidió el deterioro de la hiperemia reactiva en pacientes con hipertensión esencial, muy probablemente debido a un aumento inducido por el ejercicio en la producción de NO., El ejercicio aeróbico debe ser recomendado para ayudar en la prevención de la hipertensión, para reducir la presión arterial en la hipertensión establecida, y para reservar la disfunción endotelial relacionada con la hipertensión.

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