genética de la Diabetes tipo 1 llega a la mayoría de edad

la edad más joven en el momento del diagnóstico a menudo refleja una mayor influencia de los factores genéticos en la enfermedad. La diabetes tipo 1, que se desarrolla con mayor frecuencia en la infancia, pero también puede presentarse en la vida adulta, es un candidato ideal para explorar las relaciones entre los loci de riesgo, la edad en el momento del diagnóstico y la contribución genética a la enfermedad., Las puntuaciones de riesgo genético (GRS) de la diabetes tipo 1 (calculadas como la suma ponderada de los alelos asociados estadísticamente con la diabetes tipo 1 presente en un individuo dado) se correlacionan inversamente con la edad en el momento del diagnóstico. Los estudios han sugerido heterogeneidad relacionada con la edad en la Asociación de los alelos de riesgo establecidos con la diabetes tipo 1, aunque no se ha desarrollado un patrón consistente. Investigaciones adicionales sobre los factores genéticos que influyen en la edad de inicio clínico pueden refinar nuestra comprensión de la patogénesis de la diabetes tipo 1 y proporcionar oportunidades para terapias preventivas individualizadas.,

durante mucho tiempo se ha reconocido que la genética juega un papel en la determinación de la edad en el diagnóstico de diabetes tipo 1. Para los gemelos monocigóticos, la concordancia para la diabetes tipo 1 aumenta con la edad más joven en el momento del diagnóstico en el gemelo índice (1). Los genotipos de HLA que confieren riesgo de diabetes tipo 1 son más prevalentes entre los sujetos con una edad más temprana en el inicio clínico (2). Los GR que combinan información de loci HLA y no HLA asociados a la diabetes tipo 1 predicen la progresión de la positividad de autoanticuerpos únicos a múltiples en individuos menores de 35 años, pero no en participantes mayores (3)., A genome-wide analysis by Inshaw et al. (4) mostraron que el polimorfismo de nucleótido único (SNP) rs9273363 (etiquetando el haplotipo HLA DQB1*03:02) y la región 6q22.33, que contiene los genes que codifican el receptor de proteína tirosina fosfatasa κ (PTPRK) y la molécula expresada en timocitos involucrada en la selección (THEMIS), se asocian con una edad más joven en el diagnóstico, aunque no con la diabetes tipo 1 en general. Otras regiones cromosómicas notificadas para influir en la edad en el diagnóstico de diabetes tipo 1 son interleucina-2 (IL2) (4q27, rs2069763) y renalasa (RNLS) (10q23.31, rs10509540) (5)., En el otro extremo del espectro, la diabetes autoinmune de inicio en adultos muestra asociaciones más débiles con HLA y asociaciones más fuertes con INS y loci asociados con diabetes tipo 2 (6). Una preocupación importante con todos estos estudios es si las diferencias observadas con la edad reflejan diferencias subyacentes en la patogénesis o la falta de poder estadístico debido al tamaño limitado de las muestras para los sujetos de mayor edad.

en el número actual de Diabetes Care, Inshaw et al., (7) describir la evaluación más completa de la relación entre los loci de riesgo de diabetes tipo 1 y la edad en el momento del diagnóstico publicada hasta la fecha. Utilizaron amplios recursos de sujetos de casos y controles genotipados de estudios anteriores, lo que les permitió tener suficiente poder estadístico para evaluar los loci de riesgo individuales, incluso con tamaños de efecto modestos., Sus hallazgos reúnen varias observaciones dispares con respecto a la diabetes tipo 1: 1) la distribución de edad sesgada antes mencionada en el momento del diagnóstico; 2) fenotipos histológicos distintos específicos de la edad relacionados con la infiltración autoinmune de islotes (8), que utilizaron para dividir su población (es decir, <7, 7-13 y ≥13 años); y 3) heterogeneidad en los factores autoinmunes de la diabetes tipo 1, lo que aumenta la posibilidad de mecanismos diabetogénicos adicionales en algunos individuos (9).,

los autores compararon subgrupos de edad para la fuerza de las asociaciones entre diabetes tipo 1 y LOCI HLA (8 clase II, 9 Clase I) y 55 loci no HLA, seleccionados en base a sus datos previos (4). En la categoría más joven, el diplotipo HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 de mayor riesgo, así como los alelos a*2402 y B39*06, fueron más comunes, mientras que los protectores DR15-DQ6 (DRB1*15:01-DQB1*06:02) y DR7-DQ3 (DRB1*07:01-DQB1*03:03) fueron menos comunes., Si bien los resultados para HLA no fueron inesperados, la novedad del estudio radica en varias regiones no HLA que se asociaron diferencialmente entre las categorías más jóvenes y las más antiguas. Los datos de mapeo fino existentes y la colocalización con los estudios de loci de rasgos cuantitativos de expresión de sangre total revelaron probables variantes causales en estas regiones., La mayoría de los genes causales candidatos creíbles están involucrados en la biología de las células T y/o B: receptor de interleucina-2 α (IL2RA), interleucina-10 (IL10), THEMIS, dedo de zinc de la familia Ikaros 3 (IKZF3)/regulador de biosíntesis de esfingolípidos spdl 3 (spdl3)/gasdermina B (GSDMB), y catepsina H (CTSH). Sin embargo, algunos de los genes causales candidatos identificados pueden tener efectos en el órgano diana. El más notable entre estos es Gli-similar a la proteína 3 (GLIS3), un factor de transcripción que regula la expresión génica de la insulina, así como el desarrollo de células β, La supervivencia y la proliferación., Las variantes de GLIS3 han estado involucradas en diabetes neonatal, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 (10). A diferencia de la mayoría de los loci de riesgo candidatos para la diabetes tipo 1, GLIS3 no se ha relacionado con otros trastornos autoinmunes, lo que sugiere efectos específicos de órganos diana. Sin embargo, dado que las variantes de GLIS3 aumentan la susceptibilidad de las células β a la apoptosis y la muerte de las células β inducida por citoquinas, contribuyendo a la fragilidad de las células β (11), una posibilidad intrigante es que las variantes de GLIS3 podrían magnificar el ataque autoinmune agresivo sobre las células β característico de los niños más pequeños., Los mecanismos subyacentes a la participación de los loci CTSH e IKZF3 son más ambiguos. La CTSH se expresa de forma ubicua, incluso en las células β. La variación alélica en el índice SNP en la región, rs3825932, confiere susceptibilidad diferencial a la apoptosis de células β, dando a entender múltiples mecanismos patógenos subyacentes. Para IKZF3, que es claramente inmunorrelacionado en función, la dirección del riesgo en el estudio actual es opuesta a la reportada para otros trastornos autoinmunes como el asma., En general, se debe tener en cuenta que, si bien el mapeo fino y la colocalización pueden sugerir genes candidatos plausibles, se requiere trabajo adicional para determinar definitivamente el gen o genes causales en una región determinada asociada a la enfermedad.

La genética puede proporcionar una ventana útil a las desconcertantes diferencias de edad en la epidemiología, las características clínicas, la inmunología y la histopatología de la diabetes tipo 1 (12). La mayoría de los genes que Inshaw et al. (7) encontrado preferentemente asociado con el trabajo de la diabetes tipo 1 en la primera infancia en el sistema inmune (13) (Fig. 1)., En consecuencia, la autoinmunidad de los islotes aparece con mayor frecuencia en las primeras etapas de la vida (14), y su progresión a diabetes clínica tipo 1 es más rápida y más probable en los niños más pequeños (15). Las respuestas de las células T a los antígenos de los islotes difieren según la edad; por ejemplo, la secreción de citoquinas reguladoras interleucina-10 por las células T CD4+ aumenta con la edad en la presentación de la diabetes tipo 1 (16)., La autoinmunidad agresiva en niños más pequeños podría conducir a una pérdida más rápida y profunda de las células β, lo que explicaría una progresión más rápida a través de las etapas preclínicas de la diabetes tipo 1 (17), una mayor incidencia del diagnóstico de diabetes tipo 1 (18) y una peor función de las células β (y, en consecuencia, una cetoacidosis diabética más frecuente) en el diagnóstico en niños que en adultos (19). Después del inicio de la diabetes tipo 1, la función de las células β cae más rápido en los individuos más jóvenes (20), y el período de remisión parcial es más corto en los niños pequeños., En el otro extremo del espectro, la diabetes autoinmune de inicio en adultos tiene una menor carga de genes asociados a la diabetes tipo 1, una autoinmunidad más leve (como se refleja en la positividad de un solo autoanticuerpo) y una disminución lenta característica en la función de las células β. La histopatología indica que las personas que desarrollan diabetes tipo 1 más adelante en la vida mantienen un mayor número de islotes que contienen insulina y su insulitis es menos agresiva y diferente de la de las personas más jóvenes (8). Inshaw et al. (7) se aprovecharon las diferencias histopatológicas por edad para definir las categorías de edad.,

la mayoría de los loci de riesgo de diabetes tipo 1 relacionados con la edad identificados por Inshaw et al. (7) actuar sobre el sistema inmunológico. Esta observación refuerza el concepto de un componente autoinmune más fuerte de la diabetes tipo 1 en niños más pequeños. En individuos con autoinmunidad de islotes más leves, el desarrollo de diabetes clínica tipo 1 puede depender de influencias adicionales., La» hipótesis umbral » propuso que la diabetes clínica se desarrolla cuando la combinación de factores genéticos diabetogénicos y ambientales supera un umbral (21). Existe evidencia de que los factores ambientales que cooperan con genes no directamente asociados con la autoinmunidad pueden ayudar a iniciar la autoinmunidad de los islotes (22). Se ha demostrado la relación de la obesidad con la diabetes tipo 1 (23)., Las variantes genéticas del factor de transcripción 7–like 2 (TCF7L2) asociado a la diabetes tipo 2 son más frecuentes en la diabetes tipo 1 con positividad a un solo autoanticuerpo (24) o que carecen de alelos HLA de alto riesgo (25), lo que implica que los factores de riesgo de diabetes tipo 2 pueden contribuir a la patogénesis de la diabetes tipo 1 en un subconjunto de casos con menos marcadores de autoinmunidad de islotes (9). Por lo tanto, se puede esperar que la influencia relativa de los factores genéticos y ambientales inmunes y no inmunes, y las vías a la diabetes, varíen según la edad de inicio. Mientras que la mayoría de las variantes probadas por Inshaw et al., (7) se encuentran en regiones involucradas en la función inmune, los estudios sobre genes implicados en el metabolismo de la glucosa pueden descubrir diferencias adicionales impulsadas por la edad.

Las diferencias fisiopatológicas subyacentes a la heterogeneidad relacionada con la edad podrían aprovecharse terapéuticamente. Algunos de los agentes inmunomoduladores son más eficaces para prevenir la diabetes tipo 1 o su progresión en niños que en adultos (17,26,27)., El informe actual plantea la posibilidad de un enfoque de» Medicina de precisión » para las intervenciones de diabetes tipo 1, utilizando genotipos individuales de SNP o un GRS para identificar sujetos cuya enfermedad podría tener una naturaleza autoinmune más fuerte, lo que justifica terapias inmunomoduladoras más agresivas.

El estudio de Inshaw et al. (7) es alentador, pero también pone de relieve los ámbitos en los que hay que seguir trabajando. El estudio actual utiliza un enfoque de genotipado dirigido con la plataforma ImmunoChip y podría expandirse productivamente a través de genotipado de todo el genoma; el artículo anterior de Inshaw et al., (4) LOCI identificados que están asociados con la edad en el momento del diagnóstico, pero no con la enfermedad en general, y por lo tanto la genotipificación dirigida centrada en SNP asociados a la enfermedad puede ser insuficiente. Los estudios de replicación son necesarios en poblaciones de origen no europeo (28,29), ya que los autores utilizaron una población bastante homogénea del Reino Unido.la categoría de mayor edad tenía el tamaño de muestra más pequeño (y muy probablemente la mayor heterogeneidad), y por lo tanto los resultados de este estudio deben replicarse en cohortes bien impulsadas para los participantes mayores., Solo una minoría de los casos fueron diabetes tipo 1 de inicio adulto, lo que limitó la capacidad de analizar este subconjunto distinto por separado. Finalmente, las implicaciones mecanicistas podrían ser exploradas en cohortes longitudinales existentes para comprender la influencia de variantes individuales en estadios preclínicos específicos de la diabetes tipo 1, por ejemplo, aparición de autoinmunidad de islotes, progresión a positividad de autoanticuerpos múltiples y desarrollo de enfermedad clínica., Una mejor comprensión del efecto de la edad en la diabetes tipo 1, sus mecanismos subyacentes y si se trata de un continuo o hay categorías discretas podría revelar oportunidades de predicción y prevención.

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