resumen
el advenimiento y crecimiento de los avances tecnológicos han llevado a nuevas rutas de conocimiento. Por lo tanto, actualmente enfrentamos nuevos desafíos. Acabamos de empezar a vislumbrar el papel estructural y funcional de las células madre neuronales en los procesos de diferenciación y migración, el origen de las redes sinápticas y los reajustes posteriores en circuitos específicos., Toda una gama de posibilidades de tratamiento se origina a partir de este conocimiento que potencialmente puede ser utilizado para diferentes enfermedades neurológicas en los seres humanos. Aunque este es un escenario alentador, implica que el cerebro humano es el objeto de tal estudio, así como su posible manipulación y trasplante. Por lo tanto, es pertinente que se sigan principios éticos en tales investigaciones para tener un equilibrio adecuado entre lo que se puede hacer y lo que se debe hacer, de acuerdo con cada contexto específico., Por lo tanto, es prudente considerar las implicaciones éticas en cada proyecto de investigación, junto con las posibles aplicaciones clínicas, bajo el principio de no causar daño, siguiendo las reglas de riesgo y beneficio en la toma de decisiones y con respecto a la condición humana como una prioridad.
1. Células madre
La biotecnología y la manipulación genética, como resultado de dilucidar el genoma humano, han planteado nuevos retos ante la enorme cantidad de información en el área de las neurociencias., Por un lado, este nuevo conocimiento de los últimos diez años es enorme en términos de información molecular y genética que llevó a la identificación de células madre. Esto sucedió después de que Thomson propuso el análisis científico de embriones no utilizados en protocolos de fertilización in vitro (FIV). Se aislaron varias líneas celulares compatibles con todos los fenotipos celulares del adulto. En ese momento, se identificaron tres características para las células madre embrionarias. a) proceden de embriones en fase de preimplantación. b) se conservan como células indiferenciadas por tiempo indefinido en medios especiales., (c) mantienen su capacidad pluripotencial para generar cualquier línea de células a partir de todas las capas germinales embrionarias .
el conocimiento en torno a las células madre y sus procesos de diferenciación y maduración para hacer correctamente tejidos estructurados es el resultado de muchos años de evolución filogenética y un conocimiento significativo de la ontogenia humana. Actualmente, estamos familiarizados con muchas de las variantes de células pluripotenciales en diferentes tipos de tejido, así como los avances y diferentes aplicaciones de dichas células, muchas de ellas aún en investigación., La mayor comprensión del genoma humano y de la evolución normal del fenotipo dio paso a la identificación de la expresión anormal del fenotipo en etapas tempranas de alteraciones del neurodesarrollo, y también en etapas programadas o tardías como en el caso de muchas enfermedades degenerativas .
la identificación de células madre neurales tuvo un avance asociado con estudios de embriones animales y posteriormente en seres humanos, y la confirmación anatómica y funcional de la neuro-ontogenia. Cuando se supo de esta información, surgió el primer debate: ¿de dónde obtenemos los tejidos?, ¿Cuál es el origen y el destino de dicho tejido?
en una primera fase, los investigadores recurrieron a estudios embrionarios de abortos espontáneos, pero los cambios en las estrategias de FIV en beneficio de parejas con problemas de fertilidad llevaron a la disponibilidad de embriones en asociación con el proceso gestacional. La pregunta sobre el origen de este tejido sigue sin respuesta y surgen nuevas preguntas sobre el cuidado y manejo de embriones y el destino final de aquellos no seleccionados o implantados con éxito, como los conservados en el laboratorio., Esto dio paso a comenzar a tener cierta disponibilidad de estos embriones para la investigación científica, con implicaciones legales y éticas variables. Hay países que prohíben esta práctica por completo, bajo la premisa de que no se pueden tomar decisiones sobre la vida para proponer la cura de ciertas enfermedades. En este escenario, vuelve a surgir el debate sobre el inicio de la vida, así como las limitaciones para utilizar embriones de forma totalmente ilimitada o la posición opuesta en países donde se permite la creación ex profeso de embriones con fines de investigación junto con la obtención de células madre .,
hasta ahora, se han emitido regulaciones como estándares legales tratando de abordar la forma en que estos procesos pueden seguir la misma línea de respeto a la integridad humana, sin limitar las potencialidades de la ciencia y la terapia en los estudios embrionarios .
recientemente, la American Association of Cancer Research (AACR) ha promovido nuevos acuerdos avalados por el Gobierno de Estados Unidos para validar la continuidad de los estudios en células madre embrionarias, como elemento clave para encontrar tratamiento para cerca de 200 enfermedades vinculadas al concepto de «cáncer».,»La razón es que el origen del cáncer sigue factores genéticos y epigenéticos que deben estudiarse para encontrar una cura para esta enfermedad. En consecuencia, conocer las diferencias entre las células madre normales y las células madre cancerosas permitirá proporcionar mayores opciones terapéuticas en el futuro., El Acuerdo postula la prevalencia del respeto al embrión humano, cumpliendo con el estándar internacional de hacer uso de embriones hasta el día 14 de la etapa de blastocisto, pero una vez más enfatiza la pertinencia de la investigación continua de información científica que no puede documentarse de otra manera (AACR, 2010) .
aparte del conocimiento de las células madre embrionarias, otras contribuciones científicas comenzaron a cambiar el paradigma en la información y exploración de otros territorios científicos emocionantes., El concepto teórico de que el sistema nervioso central adulto nunca se regenera cambió cuando los científicos encontraron la capacidad neurogénica del cerebro adulto. Incluso en humanos, las células madre neuronales se encontraron principalmente en dos regiones, la zona subventricular de los ventrículos laterales y el giro dentado del hipocampo . En el caso de los roedores, las células recién generadas son capaces de migrar, diferenciarse, madurar e integrarse en circuitos preexistentes, donde el suministro funciona como cognición y olfato .
2., Células madre adultas y Trasplantes
es relevante analizar el papel de las células madre neurales debido a su potencial aplicación clínica en la terapia regenerativa y reparadora. Está claro que es importante tener discusiones con el propósito de evitar dilemas éticos en la ciencia y en la sociedad, así como sus consecuencias sobre la obtención de estas células para que los investigadores puedan acercarse al campo de la ciencia aplicada, en este caso en referencia a los trasplantes.,sin embargo, en el caso de los trasplantes de células madre neuronales la experiencia apenas comienza en el sentido de la sistematización de los procesos, la estandarización de las fuentes y origen de las células madre, los métodos de aplicación, la direccionalidad controlada de los efectos, el impacto clínico y los riesgos y complicaciones inherentes a los procedimientos quirúrgicos .,
parte de esta expectativa prometedora se basó originalmente en el concepto de que el cerebro era un sitio con una estructura y funcionalidad peculiares que lo hacían «privilegiado», por lo tanto, un órgano con ciertas buenas características para recibir trasplantes. Todo esto fue el resultado de tener estructuras como la barrera hematoencefálica y condiciones únicas en el comportamiento y la tolerancia de los mecanismos inmunitarios .,
sin embargo, estos conceptos han cambiado porque ahora tenemos más información sobre que la barrera hematoencefálica no es tan hermética, y que permite el paso de cierto tipo de células mediadoras de la respuesta inmune, y que cambia cuando hay un proceso inflamatorio intrínseco . El concepto de respuesta inmune en sí sufrió un cambio al aprender que las microglias son capaces de presentar antígenos y activar características fagocíticas e inducir actividades de citoquinas in situ ., Además, actualmente el cerebro ya no es considerado como un sitio «privilegiado» sino como un órgano con diferentes mecanismos inmunitarios y procesos de respuesta inmunitaria muy peculiares. Además, se ha observado que muchas condiciones patológicas e inflamatorias afectan significativamente los nichos neurogénicos. Aún más, cada vez hay más evidencias que indican que las quimiocinas y citocinas juegan un papel importante en la regulación de la proliferación, las opciones de destino celular, la migración y la supervivencia de las células madre neuronales en condiciones fisiológicas .,
aún así, el cerebro sigue siendo un sitio con condiciones más favorables para el trasplante, en comparación con otros órganos periféricos, de acuerdo con la experiencia de tolerancia encontrada en los tejidos fetales con terapia de inmunosupresión moderada, a diferencia de los xenografos, que son rechazados. Esto abrió perspectivas para el trasplante de células madre neuronales, presumiblemente con mayor potencial en términos de regeneración estructural y funcional, con menor riesgo de reacción de rechazo inmune .,
de acuerdo con los conceptos anteriores, se ha considerado que la acción potencial de estas células, cuando se trasplantan al sistema nervioso humano, tendría tres efectos relevantes.
(I) regeneración celular
estudios previos mostraron que las células madre neurales pueden diferenciarse y migrar después del trasplante para integrarse en el tejido huésped en modelos de lesiones espinales y accidente cerebrovascular . Esto apoya y da esperanza a la terapia de reparación propuesta., Además, se han identificado mecanismos activos de conexión eléctrica en la corteza cerebral, pero aún no se ha establecido la relevancia funcional de esta respuesta, así como la razón de la persistencia de ciertas células in situ como indiferenciadas .
(II) neuroprotección
Una función adicional de las células madre neuronales son las propiedades neuroprotectoras. Las células madre neuronales trasplantadas pueden liberar factores específicos, que promueven la supervivencia y previenen la muerte celular en los sitios donde se han implantado., Algunos de estos factores liberados que aumentan su biodisponibilidad son factores neurotróficos . Esta propuesta ha generado expectativas en caso de trastorno inflamatorio, lesión cerebral neonatal y enfermedades degenerativas . Uno de los mecanismos propuestos es que las células derivadas de neuroesferas trasplantadas tienen un intercambio molecular bidireccional que las hace más sensibles para liberar factores neurotróficos cuando se encuentran en el microambiente neuro-glial.,
(III) inmunomodulación
cada vez hay más evidencia sobre la capacidad inmunomoduladora de las células madre neuronales a partir de estudios in vitro e in vivo, en términos de regulación de la respuesta inflamatoria perjudicial y fomento de las condiciones inmunitarias para la regeneración tisular . Esto se ha demostrado como una respuesta inflamatoria reducida en encefalomielitis autoinmune experimental, y una proliferación reducida de derivados de células T en respuesta a concanavalina A en los oligodendrocitos ., Asimismo, se ha identificado una respuesta inflamatoria reducida en lesiones espinales experimentales, lo que abriría el camino a una nueva modalidad en el mecanismo de acción de las células madre neuronales trasplantadas.
3. Aplicaciones potenciales de las células madre neuronales adultas
en un momento dado, se consideró que las células madre embrionarias eran la clave para la creación de diferentes líneas celulares potenciales con fines terapéuticos, cuando se hizo evidente que estaban disponibles en mayor número, fáciles de identificar y crecer en cultivo., Además, las células madre embrionarias crecieron más rápido y más fácilmente, en comparación con las células madre adultas, y en última instancia, podrían ser más plásticas y manejables.
aún así, el uso de células madre embrionarias presenta limitaciones legales y éticas, como la obvia destrucción de embriones vivos para obtener células madre. Además, se identificaron otras limitaciones técnicas no observadas previamente: (a) rechazo de células madre embrionarias que requieren tratamiento inmunosupresor, (b) La posibilidad de inducir células de linaje tumoral. Todas estas limitaciones llevan a los investigadores a buscar otras alternativas.,
la búsqueda de células madre adultas se ha vuelto aún más importante, consiguiendo una mayor disponibilidad a su fuente de origen y limitando los conflictos éticos con el uso de embriones .
Las células madre adultas se encuentran en el cerebro, el páncreas, el hígado, la médula ósea, la sangre, los músculos, la piel y otros tejidos corporales. Pueden ser cruciales para continuar formando y generando tejido que está estructuralmente ligado a linajes celulares de donde han sido recogidos fenotípicamente.,
actualmente, se encuentran algunos escenarios en los que las células madre adultas pueden tener una aplicación potencial que conduce a la identificación y caracterización de tejido adulto con propiedades germinales como el caso del tejido hematopoyético y la piel. Las células madre del tejido olfativo también se han propuesto como una alternativa para ser estudiadas y trasplantadas para reparar lesiones cerebrales vasculares o lesiones traumáticas de la médula espinal ., Una característica única de las células madre neuronales adultas es que han sido bien identificadas y caracterizadas en el cerebro adulto, particularmente en la zona subventricular y el giro dentado del hipocampo , donde las células madre neuronales muestran una diferenciación potencial a las células gliales y neuronales además de ser compatibles con la migración radial .,
este tipo de aplicación tiene la ventaja potencial de implantar células prediferenciadas a cierto linaje celular glial o neuronal, como un paso adelante en la terapia para reparar procesos patológicos, por ejemplo, isquemia, esclerosis múltiple, lesión medular, o procesos degenerativos como el Alzheimer, Huntington o la enfermedad de Parkinson .
4. Riesgos con implicaciones éticas
los riesgos involucrados en la aplicación clínica de células madre neurales adultas no han sido totalmente evaluados, ni tienen seguimiento a largo plazo, por lo que todavía es necesario ser cauteloso y alerta., No solo por las implicaciones éticas que se pueden anticipar en términos de lo moral y socialmente aceptado en cada comunidad, sino también por las implicaciones técnicas y los riesgos para la salud del paciente.
estos riesgos se encuentran básicamente dentro de las siguientes posibilidades:
(a) riesgo de tumores
esta posibilidad se ha considerado real, según informes de teratomas en la corteza estriada en modelos experimentales de Parkinson. Un informe anterior mencionó el 20% de los tumores de Nueva aparición en una muestra experimental, cuando se utilizaron células madre indiferenciadas ., La posibilidad de utilizar vectores virales o manipulaciones genéticas de genes reguladores, tratando de guiar la diferenciación y la eficacia en neuronas dopaminérgicas, también implica el riesgo de transmisión viral fuera de control y fuera del objetivo, además del riesgo de mutagénesis. Las propias células madre representan un riesgo desconocido adicional. Cuanto más tiempo se cultivan las células en cultivo, más probable es que adquieran cambios genéticos y epigenéticos, de acuerdo con la experiencia previa con células madre embrionarias .,
(B) migración inadecuada
el riesgo de defectos de migración da lugar a heterotopias en la materia blanca, la región subependimaria y la sustancia gris cortical si no hay control en el proceso de migración hacia una lesión en un área específica. Puede haber una migración aberrante fuera del objetivo, dando lugar a heterotopias potenciales con las consiguientes complicaciones clínicas, como epilepsia difícil de controlar (refractaria) u otras condiciones neuropatológicas., Ser capaz de obtener una mayor diferenciación en las células madre neuronales adultas y el refinamiento necesario en la migración objetivo sigue siendo un desafío .
(C) rechazo del trasplante
Las condiciones de rechazo inmunitario siempre se encontrarán en los trasplantes de células madre neurales adultas. Aunque ahora existe una mayor experiencia con células madre mesencefálicas embrionarias y el manejo de la necesidad de dar inmunosupresión constante (ciclosporina), no solo para evitar el rechazo, sino también para mantener la respuesta clínica en células madre neurales adultas, la experiencia no es la misma., Teóricamente, dado que las células están más diferenciadas en los tejidos adultos y son más antigénicas, podrían requerir un mayor uso de fármacos inmunosupresores con los riesgos adicionales inherentes como toxicidad hepática y renal, hipertensión e inmunodeficiencia .
(D) riesgos quirúrgicos
a pesar de que la mayoría de los trasplantes de tejido de células cerebrales se realizan con método estereotáctico, con mapeo específico y coordenadas precisas, el procedimiento no está exento de riesgo. Se ha notificado un promedio de 3% de riesgo quirúrgico asociado a hemorragias o infecciones., A pesar de que el riesgo involucrado es menor en comparación con los procedimientos de estimulación cerebral profunda, donde se coloca un cuerpo extraño, esta condición debe ser cuidadosamente examinada para el análisis de riesgo-beneficio .
(e) infecciones
Este es un riesgo constante en todos los procesos de trasplante celular en los que se pueden transmitir patógenos del donante al receptor, como hepatitis B O C, virus linfotrópico, VIH/SIDA, citomegalovirus y virus del herpes simple. Además, también existe el riesgo de infección en los medios de cultivo y en el manejo de las muestras, ya sea de bacterias (estafilococos, estreptococos, E., coli), levaduras, esporas y enfermedades priónicas .
5. Neuroética y células madre neuronales
en vista de la respuesta de la sociedad a estos temas imprevistos resultantes de los avances científicos y tecnológicos aplicados a la ciencia médica, fue necesario contar con el apoyo ético de ciertos criterios deontológicos y conceptos universales (no específicos de la ciencia médica), como la Declaración de derechos humanos universales de la ONU .
posteriormente, se describe una forma más específica con el advenimiento de la bioética , aplicada en mayor asociación con las ciencias de la vida y la supervivencia., Esta última escuela de pensamiento prevalece principalmente en la cultura occidental y postula el respeto de los principios básicos del comportamiento humano en la interacción con otros individuos. Esta es la razón por la cual toda acción humana, incluso no médica, puede estar sujeta a estos preceptos.
en tiempos más recientes, la neuroética ha llegado a responder a la gran demanda de temas que las neurociencias han planteado en el tratamiento de la ética tradicional., Ha sido necesario establecer líneas de estudio más específicas, fruto de una gran cantidad de información, investigación y posibles aplicaciones de tratamiento con implicaciones éticas, pero más específicas y tratadas por expertos que tienen un profundo conocimiento de los dilemas prevalecientes en la neurociencia básica y clínica.,
La neuroética no se propone con la visión reduccionista de un solo órgano, sino redefiniendo el importante papel de la neurociencia como objeto de estudio en cada variante, y la condición única de que es el propio cerebro humano el que reflexiona, discute y decide sobre su propio objeto de estudio.
hoy en día, hay dos puntos de interés en el campo de las células madre propuestas por la neuroética: por un lado, el origen de las células madre y la forma en que se obtienen, estudian, protegen y preservan., Por otro lado, todo lo relacionado con la aplicación de células madre neuronales, desde la viabilidad hasta la viabilidad, el riesgo y el beneficio, el proceso de trasplante en sí, las complicaciones, el resultado, el impacto en la salud pública y también las posibles desviaciones .,
en este punto, me referiré particularmente al segundo segmento, ya que existe una gran cantidad de literatura sobre el manejo y la regulación del origen de las células madre embrionarias, particularmente en referencia a las regulaciones de los embriones humanos para la investigación, donde todavía se debate el dilema de la diferencia entre cigoto, embrión, feto y el momento en que comienza la vida. Sin embargo, en términos de dilemas éticos de la aplicación de células madre a enfermedades neurológicas, no tenemos la misma cantidad de información (tabla 1).,
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para estos casos potenciales específicos de investigación y trasplante, y los desafíos y dilemas que implican, es prudente recurrir una vez más a la ética pragmática en la investigación bioética, que rige sus acciones dentro de un marco de respeto por los sujetos de investigación, particularmente los grupos de sujetos enfermos y vulnerables.
por lo tanto, se considera saludable que las propuestas de nuevas investigaciones plenamente justificadas que producen conocimiento científico, mejoran la salud pública y la calidad de la atención médica, deben, por encima de todo, proteger a los pacientes y evitar crear daños., Además, dicha investigación debe ser totalmente compatible no solo con las regulaciones legales, sino también con los preceptos de valores y virtudes morales y de comportamiento que identifiquen un contexto social definido .
siguiendo estos conceptos, en el caso de los trasplantes de células madre neuronales adultas, se aplican los mismos criterios utilizados para los trasplantes en general en los que se forma un triángulo bioético.
por un lado, encontramos la línea donante en la que hay total libertad, conocimiento, consentimiento informado para dar, mediante una acción altruista, el tejido y las células para un trasplante., No hay riesgos extraordinarios para la vida o la salud del donante, sin conflictos de intereses o sumisión a posturas científicas. En todos los casos, debe prevalecer una posición razonable riesgo-beneficio, teniendo en cuenta la ayuda potencial para el control o la cura de una enfermedad y el valor de las contribuciones al conocimiento científico.,
por otro lado, encontramos la línea receptora que sería asumida como la principal beneficiaria potencial, con los mismos derechos, con consentimiento informado y éticamente validada en términos de criterios de selección y asignación y con información clara sobre las expectativas del procedimiento, sin ningún conflicto de intereses por compensaciones secundarias. El donante toma la decisión de acuerdo con el beneficio de riesgo establecido, considerando que lo que es técnicamente viable también debe ser éticamente aceptable.,
finalmente, en la base del triángulo, encontramos la línea del equipo humano y profesional, participando en la investigación científica, la recolección de células, cultivos, obtención de trasplantes, el trasplante en sí, y el seguimiento y control posterior. Como cualquier actividad humana, no está exenta de riesgos y byas. Esa es la razón por la que todos deben hacer su trabajo con respeto a sí mismos, y el respeto por el equipo y, obviamente, todos los involucrados en el proceso de trasplante; siguiendo los principios de comportamiento profesional de la formación técnica, éticamente reconocido y apoyado.,
este equilibrio racional en el triángulo bioético debe ser totalmente compatible con los principios de veracidad, justicia, igualdad, autonomía, bienestar y confidencialidad, postulados por la bioética y que ahora la neuroética adopta como premisas fundamentales para hacer frente a estos nuevos dilemas que la ciencia ha traído sobre las células madre neuronales .,
Aquí es donde la neuroética intenta crear conciencia entre neurocientíficos, genetistas, neurocirujanos y todos los profesionales involucrados en este proceso sobre la responsabilidad de anticiparse al debate debido al uso y abuso de estos procedimientos e investigaciones. Los neuroetistas tienen la responsabilidad social de que el advenimiento de avances tecnológicos que han aumentado nuestra capacidad y poder para llevar a cabo nuevos experimentos se mantenga dentro de los criterios regulatorios de riesgo-beneficio, con respeto a la vida y dentro de estrategias moral y socialmente aceptadas (Figura 1).,
el campo de la Bioética triángulo en la investigación y uso de células madre neurales.
uno de los retos actuales y futuros que también se ha resuelto con acciones específicas en este escenario tiene que ver con la justicia y el acceso a este tipo de terapia como tratamiento estándar para determinadas enfermedades en el futuro., Una de las formas de tratar este asunto ha sido desalentar el desarrollo y aprobación de patentes restrictivas en esta área, para que este conocimiento prevalezca como Patrimonio de la humanidad, y que la viabilidad y factibilidad puedan garantizarse en todo el mundo siguiendo las estrategias de reproducibilidad más simples con un punto de vista ético .
6. Conclusiones
se requiere una discusión extensa y constante sobre el papel de la biotecnología y sus implicaciones éticas en el escenario de las células madre neuronales., Si podemos tener una posición equilibrada, podremos hacer un trabajo científico con una herramienta que tiene un gran potencial para resolver problemas de salud en diferentes etapas de la vida, como en el caso de las células madre neuronales, sin limitaciones. Pero sin duda debe prevalecer en una posición de respeto a los seres humanos y a la sociedad, que son los principales beneficiarios de esta prometedora propuesta.
