Grupo farmacoterapéutico: medicamentos utilizados en diabetes, otros medicamentos hipoglucemiantes, EXC. insulinas, código ATC: A10bk03
mecanismo de acción
la empagliflozina es un inhibidor reversible, altamente potente (CI50 de 1,3 nmol) y selectivo competitivo del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2)., La empagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es 5000 veces más selectiva para SGLT2 frente a SGLT1, el principal transportador responsable de la absorción de glucosa en el intestino. SGLT2 se expresa altamente en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es ausente o muy baja. Es responsable, como el transportador predominante, de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia la circulación. En pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia se filtra y reabsorbe una mayor cantidad de glucosa.,
empagliflozina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 al reducir la reabsorción renal de glucosa. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético depende de la concentración de glucosa en sangre y de la TFG. La inhibición del SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia conduce a un exceso de excreción de glucosa en orina. Además, el inicio de empagliflozina aumenta la excreción de sodio dando lugar a diuresis osmótica y reducción del volumen intravascular.,
en pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y es continua durante el intervalo de dosificación de 24 horas. El aumento de la excreción urinaria de glucosa se mantuvo al final del periodo de tratamiento de 4 semanas, con un promedio de aproximadamente 78 g/día. El aumento de la excreción urinaria de glucosa dio lugar a una reducción inmediata de los niveles plasmáticos de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.
empagliflozina mejora los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas y postprandiales., El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y de la vía de la insulina, lo que contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia. Se observó una mejora de los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluida la evaluación del modelo de Homeostasis-β (HOMA-β). Además, la excreción urinaria de glucosa desencadena la pérdida de calorías, asociada con la pérdida de grasa corporal y la reducción de peso corporal. La glucosuria observada con empagliflozina se acompaña de diuresis que puede contribuir a una reducción sostenida y moderada de la presión arterial., La glucosuria, la natriuresis y la diuresis osmótica observadas con empagliflozina pueden contribuir a la mejora de los resultados cardiovasculares.
eficacia clínica y seguridad
tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbimortalidad cardiovascular son parte integral del tratamiento de la diabetes tipo 2.,
la eficacia glucémica y los resultados cardiovasculares se han evaluado en un total de 14.663 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron tratados en 12 ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo y con comparador activo, de los cuales 9.295 recibieron empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 4.165 pacientes; empagliflozina 25 mg: 5.130 pacientes). Cinco estudios tuvieron una duración de tratamiento de 24 semanas; las extensiones de estos y otros estudios tuvieron pacientes expuestos a empagliflozina durante un máximo de 102 semanas.,
el tratamiento con empagliflozina en monoterapia y en combinación con metformina, pioglitazona, una sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina produce mejoras clínicamente relevantes en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas (GPA), el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica. La administración de empagliflozina 25 mg dio lugar a una mayor proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c de menos del 7% y menos pacientes que necesitaron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. Una HbA1c basal más alta se asoció con una mayor reducción de la HbA1c., Además, la empagliflozina como coadyuvante del tratamiento estándar redujo la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.
monoterapia
La eficacia y seguridad de empagliflozina en monoterapia se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con placebo y con comparador activo de 24 semanas de duración en pacientes no tratados previamente. El tratamiento con empagliflozina produjo una reducción estadísticamente significativa (p<0,0001) de la HbA1c en comparación con placebo (Tabla 2) y una disminución clínicamente significativa de la GPA.,
en la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de HbA1c, peso corporal y presión arterial se mantuvieron hasta la semana 76.,
Tabla 2: resultados de eficacia de un ensayo controlado con placebo de 24 semanas de empagliflozina como monoterapiaa
un conjunto de análisis completo (FAS) utilizando la última observación arrastrada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico
1 media ajustada para el valor basal
2 no evaluada para la significación estadística como resultado del procedimiento de prueba confirmatoria secuencial
3 IC del 95%
4 LOCF, valores después de rescate antihipertensivo censurado
*valor p <0.,0001
La terapia combinada
empagliflozina como adición a metformina, sulfonilurea, pioglitazona
empagliflozina como adición a metformina, metformina y una sulfonilurea, o pioglitazona con o sin metformina dio lugar a reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) en la HbA1c y el peso corporal en comparación con placebo (Tabla 3). Además, resultó en una reducción clínicamente significativa de la GPA, la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con placebo.,
en la extensión doble ciego controlada con placebo de estos estudios, la reducción de la HbA1c, el peso corporal y la presión arterial se mantuvieron hasta la semana 76.,
Tabla 3: resultados de eficacia de estudios controlados con placebo de 24 semanas
un conjunto de análisis completo (FAS) utilizando la última observación arrastrada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico
1 media ajustada para el valor basal
2 no evaluada para la significación estadística como resultado del procedimiento de prueba confirmatoria secuencial
3 LOCF, valores después del rescate antihipertensivo censurados
* valor p <0.,0001
En combinación con metformina de drogas en pacientes de
Un diseño factorial de estudio de 24 semanas de duración se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de la empagliflozin de drogas en pacientes. El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina (5 mg y 500 mg; 5 mg y 1000 mg; 12,5 mg y 500 mg, y 12,5 mg y 1000 mg administrados dos veces al día) proporcionó mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c (Tabla 4) y condujo a mayores reducciones en la GPA (en comparación con los componentes individuales) y en el peso corporal (en comparación con metformina).,
Tabla 4: resultados de eficacia a las 24 semanas comparando empagliflozina en combinación con metformina con los componentes individualesa
Met = metformina; empa = empagliflozina
1 media ajustada para el valor basal
Los análisis a se realizaron en el conjunto de análisis completo (FAS) utilizando un enfoque de casos observados (OC)
b administrado en dos dosis al día divididas a partes iguales cuando se administraba junto con metformina
c administrado en dos dosis dosis divididas por día
*p≤0.,0062 para HbA1c
empagliflozina en pacientes no controlados adecuadamente con metformina y linagliptina
en pacientes no controlados adecuadamente con metformina y linagliptina 5 mg, el tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg dio lugar a reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) en la HbA1c y el peso corporal en comparación con placebo (Tabla 5). Además, dio lugar a reducciones clínicamente significativas en la GPA, la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con placebo.,
Tabla 5: los resultados de eficacia de un ensayo controlado con placebo de 24 semanas en pacientes no controlados adecuadamente con metformina y linagliptina 5 mg
1 media ajustada para el valor basal
2 no evaluada para la significación estadística; no forma parte del procedimiento de prueba secuencial para las variables secundarias
3 Modelo MMRM en FAS (OC) incluyeron HbA1c basal, eGFR basal (MDRD), región geográfica, visita, tratamiento e interacción tratamiento por visita. Para el peso, se incluyó el peso basal.,
4 El modelo de MMRM incluyó la PAS basal y la HbA1c basal como covariables lineales, y la tfge basal, región geográfica, tratamiento, visita e interacción visita por tratamiento como efectos fijos.
5 pacientes aleatorizados al grupo placebo estaban recibiendo placebo más linagliptina 5 mg con metformina de base
6 pacientes aleatorizados a los grupos de empagliflozina 10 mg o 25 mg estaban recibiendo empagliflozina 10 mg o 25 mg y linagliptina 5 mg con metformina de base
* valor p <0.,0001
en un subgrupo preespecificado de pacientes con HbA1c basal mayor o igual al 8,5%, la reducción respecto al valor basal en HbA1c fue del -1,3% con empagliflozina 10 mg o 25 mg a las 24 semanas (p<0,0001) en comparación con placebo.,
datos de empagliflozina a 24 meses, como tratamiento adicional a metformina en comparación con glimepirida
en un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente a glimepirida (hasta 4 mg al día) en pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina sola, el tratamiento diario con empagliflozina produjo una reducción superior de la HbA1c (Tabla 6) y una reducción clínicamente significativa de la GPA, en comparación con glimepirida., La administración diaria de empagliflozina dio lugar a una reducción estadísticamente significativa del peso corporal, la presión arterial sistólica y diastólica y a una proporción estadísticamente significativa menor de pacientes con episodios hipoglucémicos en comparación con glimepirida (2,5% para empagliflozina, 24,2% para glimepirida, p<0,0001).,
Tabla 6: resultados de eficacia a las 104 semanas en un ensayo controlado activo en el que se comparó empagliflozina con glimepirida como tratamiento adicional a metformina
un conjunto de análisis completo (FAS) utilizando la última observación arrastrada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico
b hasta 4 mg de glimepirida
1 media ajustada para el valor basal
2 LOCF, valores después del rescate antihipertensivo censurados
* valor p <0,0001 para no inferioridad, y valor p = 0,0153 para superioridad
** valor p <0.,0001
adición a la terapia con insulina
empagliflozina como adición a insulina diaria múltiple
La eficacia y seguridad de empagliflozina como adición a insulina diaria múltiple con o sin tratamiento concomitante con metformina se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 52 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales y las últimas 12 semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para alcanzar niveles de glucosa preprandial <100 mg/dl , y niveles de glucosa postprandial <140 mg/dl entre las semanas 19 y 40.,
en la semana 18, empagliflozina proporcionó una mejoría estadísticamente significativa en la HbA1c en comparación con placebo (Tabla 7).
en la semana 52, el tratamiento con empagliflozina produjo una disminución estadísticamente significativa de la HbA1c y el ahorro de insulina en comparación con placebo y una reducción de la GPA y el peso corporal.
Tabla 7: resultados de eficacia a las 18 y 52 semanas en un ensayo controlado con placebo de empagliflozina añadida a dosis diarias múltiples de insulina con o sin metformina
1 media ajustada para el valor basal
* valor p <0,0001
** valor p = 0.,0003
*** valor de p = 0,0005
# valor de P = 0,0040
empagliflozina como adición a insulina basal
la eficacia y seguridad de empagliflozina como adición a insulina basal con o sin metformina y / o una sulfonilurea se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 78 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr una GPA < 110 mg / dl en las 60 semanas siguientes.
en la semana 18, empagliflozina proporcionó una mejoría estadísticamente significativa en la HbA1c (Tabla 8).,
a las 78 semanas, empagliflozina produjo una disminución estadísticamente significativa de la HbA1c y el ahorro de insulina en comparación con placebo. Además, la empagliflozina produjo una reducción de la GPA, el peso corporal y la presión arterial.,
Tabla 8: resultados de eficacia a las 18 y 78 semanas en un ensayo controlado con placebo de empagliflozina añadida a insulina basal con o sin metformina o una sulfonilureaa
Un grupo de análisis completo (FAS) que completaron el ensayo utilizando la última observación arrastrada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico
1 media ajustada para el valor basal
* valor p <0.0001
** valor p <0.,025
pacientes con insuficiencia renal, datos controlados con placebo a 52 semanas
se evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina como tratamiento adicional a la terapia antidiabética en pacientes con insuficiencia renal en un ensayo doble ciego controlado con placebo durante 52 semanas. El tratamiento con empagliflozina produjo una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c (Tabla 9) y una mejoría clínicamente significativa de la GPA en comparación con placebo en la semana 24. La mejoría de la HbA1c, el peso corporal y la presión arterial se mantuvo hasta 52 semanas.,
Tabla 9: resultados a las 24 semanas en un ensayo controlado con placebo de empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal
un conjunto de análisis completo (FAS) utilizando la última observación arrastrada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico
1 media ajustada para el valor basal
2 no evaluada para la significación estadística como resultado del procedimiento de prueba confirmatoria secuencial
* p<0.,0001
resultados cardiovasculares
EL ESTUDIO DE RESULTADOS EMPA-REG, doble ciego y controlado con placebo, comparó dosis agrupadas de empagliflozina 10 mg y 25 mg con placebo como complemento del tratamiento estándar en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. Un total de 7020 los pacientes fueron tratados (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) y seguidos durante una media de 3,1 años. La media de edad fue de 63 años, la media de HbA1c fue de 8,1% y el 71,5% eran del sexo masculino., Al inicio, el 74% de los pacientes estaban siendo tratados con metformina, el 48% con insulina y el 43% con una sulfonilurea. Aproximadamente la mitad de los pacientes (52,2%) tenían una tfge de 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 y 7,7% de 30-45 ml/min/1,73 m2.
empagliflozina fue superior en la prevención de la variable principal combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal, en comparación con placebo. El efecto del tratamiento fue impulsado por una reducción significativa de la muerte cardiovascular sin cambios significativos en el infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal., La reducción de la muerte cardiovascular fue comparable para empagliflozina 10 mg y 25 mg (Figura 1) y confirmada por una mejora de la supervivencia global (Tabla 10).
la eficacia para prevenir la mortalidad cardiovascular no se ha establecido de forma concluyente en pacientes que usan empagliflozina de forma concomitante con inhibidores de la DPP-4 o en pacientes de raza negra porque la representación de estos grupos en el estudio de resultados de EMPA-REG fue limitada.,
Tabla 10: Efecto del tratamiento para la variable principal compuesta, sus componentes y mortalidadya
CV = cardiovascular, im = infarto de miocardio
a grupo tratado (TS), es decir, pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco del estudio
b dosis agrupadas de empagliflozina 10 mg y 25 mg
* dado que los datos del ensayo se incluyeron en un análisis intermedio, se aplicó un intervalo de confianza bilateral del 95,02% que corresponde a un valor de p inferior a 0.0498 para significancia.,
Figura 1 tiempo hasta la aparición de muerte cardiovascular en el estudio de resultados EMPA-REG
insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización
nefropatía
glucosa plasmática en ayunas
en cuatro estudios controlados con placebo, tratamiento con empagliflozina en monoterapia o terapia añadida a metformina, pioglitazona o metformina más un la sulfonilurea dio lugar a cambios medios respecto al valor basal en la GPA de -20,5 mg/dL para empagliflozina 10 mg y -23,2 mg/dL para empagliflozina 25 mg en comparación con placebo (7,4 mg/dl )., Este efecto se observó después de 24 semanas y se mantuvo durante 76 semanas.
glucosa postprandial a las 2 horas
pacientes con valores basales elevados de HbA1c >10%
en un análisis agrupado preespecificado de tres estudios de fase 3, el tratamiento con empagliflozina 25 mg abierta en pacientes con hiperglucemia grave (N=184, valores basales medios de HbA1c 11,15%) dio lugar a una reducción clínicamente significativa en HbA1c desde el valor basal del 3,27% en la semana 24; en estos ensayos no se incluyeron grupos de placebo o empagliflozina 10 mg.,
peso corporal
en un análisis conjunto preespecificado de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina dio lugar a una reducción del peso corporal (-0,24 kg para placebo, -2,04 kg para empagliflozina 10 mg y -2,26 kg para empagliflozina 25 mg) en la semana 24 que se mantuvo hasta la semana 52 (-0,16 kg para placebo, -1,96 kg para empagliflozina 10 mg y -2,25 kg para empagliflozina 25 mg).,
Presión Arterial
la eficacia y la seguridad de empagliflozina se evaluaron en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión con diferentes tratamientos antidiabéticos y hasta 2 antihipertensivos. El tratamiento con empagliflozina una vez al día produjo una mejoría estadísticamente significativa de la HbA1c y de la presión arterial sistólica y diastólica media de 24 horas determinada mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (Tabla 11). El tratamiento con empagliflozina proporcionó reducciones en la PAS y la PAD sentadas.,IC terapia de rescate censurada
2 media ajustada para el valor basal de HbA1c, tfge basal, región geográfica y número de medicamentos antihipertensivos
3 LOCF, valores después de tomar tratamiento de rescate antidiabético o cambiar el tratamiento de rescate antihipertensivo censurada
4 media ajustada para el valor basal de Pas, HbA1c basal, tfge basal, región geográfica y número de medicamentos antihipertensivos
5 media ajustada para el valor basal de PAD, HbA1c basal, tfge basal, región geográfica y número de medicamentos antihipertensivos
* valor p <0.,0001
** valor p <0,001
en un análisis conjunto preespecificado de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina dio lugar a una reducción de la presión arterial sistólica (empagliflozina 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozina 25 mg: -4,3 mmHg) en comparación con placebo (-0,5 mmHg) y en la presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozina 25 mg: -2,0 mmHg) en comparación con placebo (-0,5 mmHg) en la semana 24 que se mantuvieron hasta la semana 52.,
en población Pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Jardiance en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).
