su trabajo se basa en una década de investigación que examina el vínculo entre las proteínas llamadas interferones y el lupus. Los interferones son liberados por las células en respuesta a una invasión. Normalmente desencadenadas por virus, también pueden ser activadas por bacterias y otras amenazas externas.
los interferones alarman a otras células para reforzar sus defensas. La función está presente en todas las personas.
«los interferones son notoriamente difíciles de medir, pero sabemos que están elevados en la mayoría de los pacientes con lupus», dice Kahlenberg., «En este experimento, nos propusimos ver cuáles estaban en la piel.»
la edición de genes ofrece información
Cuando los investigadores compararon las células de la piel de pacientes con lupus y personas con piel sana, las células de la piel epidérmica lúpica llamadas queratinocitos — las células productoras de queratina que componen la capa superior de la piel-mostraron un aumento significativo en el interferón kappa (IFN — κ).
a continuación, generaron queratinocitos sin IFN-κ utilizando la tecnología CRISPR/Cas9, que funciona como un par de tijeras genéticas, para eliminar el gen que codifica el interferón., Luego compararon estas células de la piel con otro conjunto diseñado para sobreexpresar IFN-κ.
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«descubrimos que toda la señalización IFN tipo 1 disminuye en los queratinocitos basales cuando elimina o elimina el gen IFN-κ utilizando CRISPR/Cas9; también observamos que los queratinocitos knockout IFN-κ No se ven afectados por la luz UV», dice Mrinal Sarkar, PH.D., investigador del departamento de Dermatología de U-M.
-κ murió al exponerse a la luz UV.,
«creemos que la función principal probable de IFN-κ en la piel normal y sana es combatir las infecciones virales, como el VPH. Pero en el lupus, todo este sistema está fuera de sincronía y es hiperactivo», explica el Dr. Johann Gudjonsson, PH.D., Profesor Asociado de Dermatología.
la investigación avanza
incluso sin exposición a la luz UV, la piel de lupus tenía niveles basales más altos de IFN-κ. Esta sobreabundancia parece amplificar la respuesta inflamatoria y la muerte celular.,
el equipo está tratando de descubrir por qué el IFN-κ está elevado en la piel de los pacientes con lupus y cómo regula la muerte en los queratinocitos. También se preguntan si hay mecanismos similares en juego En otras enfermedades con fotosensibilidad como característica, como la dermatomiositis.
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lo que hace que este descubrimiento sea particularmente emocionante, señala el equipo, es que los medicamentos recientemente aprobados por la FDA y actualmente recetados para la artritis reumatoide pueden bloquear los interferones.,
Usando el medicamento baricitinib, los investigadores de U-M bloquearon la señalización del interferón e hicieron que las células de la piel del lupus se parecieran a las de la piel normal y saludable. Baricitinib está actualmente en ensayos de medicamentos para el lupus, pero no para la fotosensibilidad.
«estoy emocionado de ver esto pasar del banco a la cama», dice Kahlenberg. «En realidad, puede suceder que parte de nuestro trabajo ayude a impulsar esto.»
también recibió recientemente la primera beca de proyecto innovador del Instituto Taubman con su colega, Johann E. Gudjonsson, M. D., Ph. D., para su estudio: medicina personalizada a través de la integración de fenotipos inmunes en enfermedades autoinmunes de la piel. El estudio investiga las respuestas inmunitarias en la piel y la sangre de pacientes con lupus y psoriasis y cómo los brotes de la enfermedad y los medicamentos pueden alterar estas respuestas.
el equipo analizará los tejidos a nivel celular, genético (usando perfiles de ADN) y molecular (usando imágenes de citometría de masa y secuenciación de ARN unicelular) para desarrollar una imagen completa de la disfunción inmune en estos grupos de pacientes., El estudio de cinco años espera llevar a terapias más específicas y personalizadas en enfermedades autoinmunes.
el trabajo fue apoyado en parte por el fondo de dotación Babcock de la Universidad de Michigan, el Instituto Nacional de artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la piel de los Institutos Nacionales de salud bajo los números de premio R03AR066337, K08AR063668, K08-AR060802, T32AR007080, R01-AR071384 y R01-AR069071, la A., Alfred Taubman Medical Research Institute Parfet Emerging Scholar Award y Kenneth and Frances Eisenberg Emerging Scholar Award, Doris Duke Charitable Foundation Grant #2013106 y el Rheumatology Research Foundation Career Development K Supplement Award.
Este artículo se publicó originalmente el 25 de julio de 2018 y se actualizó el 25 de enero de 2019.
