cambios en el peso cardíaco, hipertrofia cardíaca
tanto en humanos como en animales de laboratorio, el peso del corazón varía con el peso corporal, la longitud corporal, la edad, el sexo y otros factores constitucionales, así como las demandas circulatorias.46-48 la comparación del peso del corazón de diferentes cepas de ratas ha mostrado una variación considerable entre los trenes, así como diferencias en la misma cepa obtenidas de diferentes proveedores.,47-49 un estudio que comparó 23 cepas diferentes de ratas calculó que el efecto de los factores genéticos sobre el agrandamiento cardíaco era mayor que el de la presión arterial.47,48 la restricción dietética durante uno o dos años también parece limitar el aumento de peso cardíaco de las ratas.50 además, se ha demostrado que normalmente existen diferencias regionales en el tamaño de los miocitos en los corazones de ratas adultas, hámsters y cobayas.51,52 por ejemplo, en la rata, las áreas y volúmenes transversales de los miocitos son más grandes en el endomiocardio que en el epi-miocardio del ventrículo izquierdo., Los miocitos del ventrículo derecho son más pequeños que los del ventrículo izquierdo.
en respuesta al aumento de la demanda a través de una variedad de estímulos mecánicos, hemodinámicos, hormonales o patológicos, el corazón Se adapta por una respuesta hipertrófica. Hay evidencia considerable para apoyar el concepto de que la hipertrofia cardíaca se desarrolla en respuesta al aumento de la carga hemodinámica y el consiguiente estrés sistólico y diastólico anormal a nivel de la fibra miocárdica.Se ha demostrado que una amplia gama de factores de transcripción están implicados en el desarrollo de hipertrofia cardíaca y remodelado ventricular.,54-57 parece probable que las tensiones mecánicas sean transducidas por los receptores de superficie para regular la expresión génica, la diferenciación y el crecimiento en cooperación con los receptores del factor de crecimiento.58 el papel de la transducción de señales se destaca por la demostración de que los ratones que carecen del receptor de citocinas gp130 en los miocitos no responden a la hipertensión sistémica con hipertrofia cardiaca adaptativa, pero mueren por miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca asociada a un marcado aumento de la apoptosis en los miocitos.,59 esta glicoproteína ha sido identificada como una proteína transductora de señales de la familia de citoquinas interleucina 6 y parece ser importante en la transducción de señales para el crecimiento hipertrófico y la supervivencia celular.55,60,61
el patrón de hipertrofia es característico del estrés iniciador. Mientras que los Estados hipertensivos sistémicos conducen a la hipertrofia ventricular izquierda, el aumento de las demandas circulatorias pulmonares afecta principalmente al ventrículo derecho. La sobrecarga de volumen resulta en hipertrofia excéntrica que se asemeja al patrón de crecimiento normal., Cuando el estímulo primario es la sobrecarga de presión, hay un aumento desproporcionado en el espesor de la pared ventricular con volumen de cámara normal o reducido, lo que se denomina hipertrofia concéntrica.62 estudios de tensiones de la pared ventricular han sugerido que la sobrecarga de presión produce mayores tensiones de la pared durante la sístole, lo que lleva a la adición de nuevas miofibrillas en paralelo, engrosamiento de la pared e hipertrofia concéntrica.63 este aumento en el engrosamiento de la pared tiende a normalizar las tensiones de la pared durante la sístole., Por el contrario, la sobrecarga de volumen ventricular produce un aumento de los esfuerzos de la pared durante la diástole, lo que lleva a la adición de nuevos sarcómeros, elongación de la fibra y el aumento de la cámara. El agrandamiento de la cámara es seguido por un aumento de la presión sistólica que produce un engrosamiento de la pared de un grado para normalizar el estrés sistólico.53,63 a nivel celular, la respuesta fisiológica como se ve en los atletas entrenados se asocia con un aumento proporcional en la longitud y la anchura de los miocitos cardíacos., La hipertrofia excéntrica se caracteriza por un aumento relativamente mayor en la longitud que en el ancho de los miocitos y durante la sobrecarga de presión hay un aumento relativo en el ancho de las fibras en comparación con su longitud.55
aunque se cree que el crecimiento hipertrófico tiene un papel compensatorio que disminuye el estrés de la pared y el consumo de oxígeno, el énfasis reciente de algunos trabajadores ha sido en sus características de inadaptación, ya que la hipertrofia ventricular también es un marcador para el aumento del riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca crónica en humanos.,57,64 sin embargo, sigue siendo incierto hasta qué punto esta asociación es el resultado de la patología coexistente. Los estudios en atletas de alto rendimiento han sugerido que hay una clara diferencia entre la hipertrofia fisiológica y patológica, aunque hay cierta disputa sobre los límites superiores de la hipertrofia normal en los atletas, ya que algunos corredores de ultra distancia japoneses tienen corazones particularmente grandes.65-67
otras células también están involucradas en el proceso de agrandamiento cardíaco y pueden ser la fuente de disfunción., Se ha demostrado con base en hallazgos morfométricos y morfológicos que la hipertensión arterial junto con concentraciones plasmáticas elevadas de angiotensina II y aldosterona se asocian con la proliferación de fibroblastos cardíacos. Esto conduce a una acumulación de fibras de colágeno anormales, lo que puede explicar el aumento de la rigidez miocárdica y, en última instancia, la disfunción ventricular.
durante muchos años la hipertrofia miocárdica ha sido producida experimentalmente por numerosos métodos diferentes., Ocurre como respuesta compensatoria al ejercicio físico, hipertensión, infarto de miocardio, después de la exposición crónica a catecolaminas, tiroxina, hormona de crecimiento, testosterona y esteroides anabólicos.
aunque se ha demostrado que una variedad de factores endocrinos, paracrinos y autocrinos estimulan el crecimiento cardíaco, parece dudoso que sean los principales determinantes de la hipertrofia cardíaca en respuesta al estrés hemodinámico.
en los estudios de toxicidad que emplean dosis altas de fármacos cardíacos, a veces se observan aumentos del peso cardíaco relacionados con la dosis., Los ejemplos notificados incluyen agentes simpaticomiméticos, fármacos antihipertensivos vasodilatadores, bloqueantes α y β, antiarrítmicos y bloqueantes de los canales de calcio y fármacos que perturban el metabolismo energético del músculo cardíaco.75-83 muchos de estos fármacos se han administrado a seres humanos y algunos están en uso generalizado en la práctica clínica., Cuando los aumentos de peso no se asocian con alteraciones celulares o subcelulares adversas en el tejido miocárdico y se acompañan de evidencia de aumento del trabajo cardíaco en animales tratados, por lo general se han considerado de naturaleza adaptativa y no directamente relevantes para los seres humanos cuando se usan medicamentos en dosis diseñadas para restaurar la función anormal hacia la normal., Si bien esta es una hipótesis de trabajo útil, es importante excluir los efectos adversos directos sobre la estructura o el metabolismo de los miocitos, que pueden requerir un estudio más detallado que el que se puede realizar en Estudios toxicológicos rutinarios e investigaciones patológicas limitadas a las secciones teñidas de hematoxilina y eosina. La evidencia de individuos que abusan de la cocaína también sugiere que esta forma de hipertrofia del corazón puede ocurrir en humanos en respuesta a aumentos crónicos de alta dosis inducidos farmacológicamente en la carga de trabajo cardíaca.,
se demostró que el agente oxfenicina (S-4-hidroxifenil glicina), un inhibidor cardioselectivo de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga en humanos y animales de laboratorio, produjo un marcado aumento del peso cardíaco tanto en perros como en ratas cuando se administró a dosis altas durante largos períodos.81 aunque se encontraron focos pequeños de daño subendocárdico en los corazones más grandes de los perros y una ligera acumulación de lípidos cardíacos, no hubo evidencia ultraestructural de daño celular., Además, no se observaron alteraciones citoquímicas tales como pérdida de enzimas mitocondriales o aumentos en la actividad lisosomal sugestivos de un proceso degenerativo. Por lo tanto, se argumentó que el aumento de los pesos cardíacos era una hipertrofia adaptativa como resultado de la inhibición de la oxidación de ácidos grasos por la oxfenicina.81,85 este medicamento se administró de forma segura a los pacientes, pero no produjo beneficios en su indicación cardio-protectora., En contraste con la oxfenicina, otro inhibidor de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga, el metil-2-tetradecilglicidato, que produjo un aumento del peso cardíaco en ratas, se asoció con ventrículos cardíacos dilatados grisáceos y flácidos.86 se postuló que este último agente tenía un efecto directo y potencialmente nocivo sobre el metabolismo energético del corazón. Estudios metabólicos posteriores confirmaron que durante el tratamiento se produjeron daños progresivos, dosis-dependientes de las membranas mitocondriales y pérdida de la función.,23
otro ejemplo instructivo es el fármaco antialérgico en investigación, CI-959, un tetrazol, diseñado para bloquear los mecanismos de respuesta-acoplamiento en leucocitos para prevenir la generación de mediadores inflamatorios y los radicales libres de oxígeno también produjeron agrandamiento cardíaco. La administración intravenosa de CI-959 a ratas por períodos de hasta 14 días produjo un aumento en la altura peso de aproximadamente 20%, siendo la pared libre del ventrículo izquierdo la que mostró el mayor aumento en el grosor., En el material fijado por perfusión, hubo evidencia histológica de hipertrofia de la fibra, pero sin edema intersticial, necrosis de la fibra o degeneración subcelular. Los miocitos individuales mostraron un aumento del glucógeno intracelular y una pérdida de la actividad de la α glucosidasa. La hipertrofia fue completamente reversible dos semanas después de la interrupción del tratamiento y no pudo reproducirse en la rata mediante el tratamiento oral con CI-959. La investigación posterior mostró que la hipertrofia cardíaca podría prevenirse mediante el tratamiento previo con bloqueadores adrenoceptores selectivos β y β1 no selectivos, así como simpaticolíticos centrales., La administración de bloqueantes de los receptores adrenérgicos β2 y α fue ineficaz en la prevención de la hipertrofia cardíaca. Como la administración intravenosa en bolo produjo hipotensión prolongada y aumento de los niveles plasmáticos de catecolaminas con inhibición de la taquicardia refleja, se sugirió que la hipertrofia cardíaca en ratas era un efecto indirecto del fármaco mediado por la estimulación endógena de los adrenoceptores β1 cardíacos.,
la Troglitazona, una tiazolidindiona y un antidiabético oral que aumentaba la utilización de glucosa hepatocelular y la glucólisis probablemente a través del receptor-γ nuclear activado por el proliferador peroxisomal, produjo hipertrofia miocárdica en ratas y ratones, pero no tuvo este efecto en monos cinomolgos ni en pacientes.88 el etiquetado con Bromodeoxiuridina del miocardio de ratones tratados mostró un marcado temprano mejorado de las células endoteliales, pero no de los miocitos. Se argumentó que estas características eran compatibles con una hipertrofia adaptativa.,
se ha notificado reducción del peso del corazón en estudios de toxicidad en los que perros y ratas fueron tratados con dosis altas de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Esto parece ser el resultado de la reducción de la demanda circulatoria en estas circunstancias (ver riñón en el Capítulo 10). También se notificaron reducciones en el peso ventricular total, el peso ventricular izquierdo y el peso ventricular derecho normalizados para el peso corporal y reducciones en la presión arterial media en ratas Sprague-Dawley que recibieron infusiones continuas de atriopeptina III sintética.,89 se postuló que las reducciones en el peso cardíaco eran el resultado del efecto de atriopeptin III sobre el volumen de líquido por un paso aumentado del líquido del compartimiento intramuscular al extramuscular, o diuresis con alteraciones subsecuentes a la carga de trabajo cardíaca.
