(PDF Version)
Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents:
Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing
Richard Quintiliani, M.D.,
la farmacocinética se ocupa del movimiento de un medicamento desde su sitio de administración hasta el lugar de su actividad farmacológica y su eliminación del cuerpo. Los factores que afectan el movimiento (cinética) y el destino de un medicamento en el cuerpo son: (1) liberación de la forma de dosificación; (2) absorción desde el sitio de administración en el torrente sanguíneo; (3) Distribución a varias partes del cuerpo, incluido el sitio de acción y (4) Tasa de eliminación del cuerpo a través del metabolismo o la excreción del medicamento sin cambios.,
aunque todavía no podemos medir la concentración del fármaco directamente en el sitio de unión a la bacteria, podemos medir los niveles del fármaco en suero y otros tejidos en función del tiempo, utilizando así estos niveles sustitutos para determinar las concentraciones del antibiótico que son necesarias para inhibir (MIC) o para ser bactericida MBC) a los microorganismos. La concentración del fármaco en la sangre (plasma, suero) se ha correlacionado con la erradicación bacteriana in vivo. La mayoría de las bacterias residen en las membranas externas de la célula, por lo tanto expuestas a los fluidos intersticiales., Las concentraciones del fármaco en el líquido intersticial conducen el antibiótico a la bacteria y, en última instancia, al sitio de unión de los antibióticos dentro del organismo. Las concentraciones del fármaco en el líquido intersticial son proporcionales y están en rápido equilibrio con la sangre y, por lo tanto, la concentración del antibiótico se correlaciona con la erradicación bacteriana.
simplemente comparando la CMI o CMM de un antibiótico contra un organismo Diana, los médicos pueden sacar la conclusión errónea de que el agente con la CMI o CMM más baja contra una bacteria se convierte en la opción preferida., La CMI de un antibiótico contra un patógeno es, sin embargo, solo uno de los muchos factores que determinan el mejor medicamento para curar una infección. Al determinar la potencia de un antibiótico contra una bacteria, otros elementos como la unión a proteínas, la farmacocinética, la distribución en el sitio de la infección, la adecuación de las defensas del huésped del paciente y la cantidad de exposición de un organismo a un antibiótico necesario para su erradicación también son consideraciones importantes.
la farmacodinámica correlaciona la concentración del fármaco con sus efectos farmacológicos o clínicos., Para un antibiótico, esta correlación se refiere a la capacidad de la droga para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos. Los antibióticos provocan su actividad contra las bacterias al unirse a una proteína o estructura específica en el organismo.
para que un antibiótico erradique un organismo, deben ocurrir tres factores principales. En primer lugar, el antibiótico debe unirse a su sitio Objetivo(s) en la bacteria. Llegar al sitio de encuadernación no es fácil., Debe penetrar la membrana externa del organismo (resistencia a la penetración), evitar ser bombeado fuera de la membrana (resistencia a la bomba de eflujo), y permanecer intacto como molécula (por ejemplo, evitar la hidrólisis por beta-lactamasas). Una vez que se alcanza el objetivo, el antibiótico todavía puede ser inútil si el sitio de unión ha cambiado su configuración molecular y ya no permite que el medicamento se adhiera. Se ha identificado una gama de diferentes sitios de unión, incluidos ribosomas, proteínas de unión a penicilina, ADN topoisomerasa / girasa y la propia membrana celular., El sitio de unión crucial variará con la clase de antibiótico. Estos sitios de unión se pueden definir como puntos de reacción bioquímica cruciales para la supervivencia de la bacteria. Por lo tanto, al unirse a estos sitios, el antibiótico interfiere con la reacción química que resulta en la muerte de la bacteria.
en segundo lugar, el fármaco no solo debe unirse a su objetivo de unión, sino que también debe ocupar un número adecuado de sitios de unión, lo que está relacionado con su concentración dentro del microorganismo.,
En tercer lugar, para que un antibiótico funcione eficazmente, el antibiótico debe permanecer en el sitio de unión durante un período de tiempo suficiente para que los procesos metabólicos de las bacterias sean suficientemente inhibidos.
por lo tanto, los dos principales determinantes de la eliminación de bacterias incluyen la concentración y el tiempo que el antibiótico permanece en estos sitios de unión., El área bajo la curva de concentración sérica (AUC) después de una dosis de antibiótico mide cuán altos (concentración) y cuánto tiempo (tiempo) permanecen los niveles de antibióticos por encima de la CMI objetivo durante un intervalo de dosificación. En esencia, el AUC mide indirectamente los dos factores principales para la erradicación bacteriana y cuantifica la cantidad de exposición del organismo al antibiótico durante cualquier intervalo de dosificación.,
muerte dependiente del tiempo:
para ciertas clases de antibióticos, el principal efecto de muerte contra un organismo se produce por el tiempo o la concentración del medicamento en el lugar de unión. De hecho, de estos dos factores de matanza bacteriana, el proceso de matanza puede ser tan mínimo que puede ser ignorado en la predicción de una respuesta clínica., Por ejemplo, ciertos antibióticos, como betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactamas), clindamicina, macrólidos (eritromicina, claritromicina), oxazolidinonas (linezolid), pueden ser efectivos debido a la extensa cantidad de tiempo que el antibiótico se une al microorganismo. El efecto inhibitorio puede ser efectivo porque su concentración excede la CMI para el microorganismo. Por lo tanto, estos antibióticos se conocen como antibióticos dependientes del tiempo., Para los medicamentos dependientes del tiempo, el parámetro farmacodinámico se puede simplificar al tiempo que las concentraciones séricas permanecen por encima de la CMI durante el intervalo de dosificación (t>CMI) (Figura 1).
muerte dependiente de la concentración:
otras clases de antibióticos, como los aminoglucósidos y las quinolonas, tienen altas concentraciones en el lugar de unión que erradica el microorganismo y, por lo tanto, se considera que estos medicamentos tienen un tipo diferente de muerte bacteriana, llamada muerte dependiente de la concentración., Para los agentes dependientes de la concentración, el parámetro farmacodinámico puede simplificarse como una relación pico / CIM (Figura 1).
estos conceptos se han perfeccionado aún más a partir de estudios realizados en modelos animales de sepsis, modelos farmacocinéticos in vitro y estudios voluntarios. Por ejemplo, para los antibióticos con muerte dependiente del tiempo, las respuestas óptimas se producen cuando el tiempo que el fármaco permanece por encima de la CMI es igual o superior al 50% del intervalo de dosificación., Para los agentes con matanza dependiente de la concentración, las mejores respuestas se producen cuando las concentraciones son > 10 veces superiores a la CMI para su organismo o organismos Diana en el lugar de la infección (1) para los agentes con matanza dependiente de la concentración, también se ha demostrado que las respuestas clínicas pueden predecirse, así como la relación pico/CMI, midiendo el AUC durante el intervalo de dosificación y dividiendo ese valor por la CMI del antibiótico contra el organismo Diana., En esencia, la relación AUC/CMI se convierte en un concepto farmacodinámico «predeterminado» para la relación pico / CMI para Antibióticos Con matanza dependiente de la concentración.
este concepto se ha estudiado mejor con las fluoroquinolonas., Por ejemplo, ciertos organismos requieren una relación AUC/CIM modesta para su pronta erradicación, Streptococcus pneumoniae y la mayoría de las otras bacterias grampositivas generalmente mueren rápidamente por quinolonas a una relación AUC/MIC24hr > 30) mientras que otros, como Pseudomonas aeruginosa y la mayoría de las otras bacterias grampositivas aeróbicas, requieren una exposición mucho mayor de tiempo a quinolonas (relaciones AUC/MIC24hr > 100-125) (2,3).,
se debe enfatizar que una vez que se alcanzan estas relaciones AUC/MIC objetivo, relación Pico/MIC y T / MIC, no hay evidencia de que las relaciones más altas resulten en una matanza más rápida o menos aparición de resistencia bacteriana. De hecho, las relaciones AUC/CMI excesivas pueden producir reacciones adversas no deseadas al alterar la flora gastrointestinal normal («daño colateral») y producir disfunción orgánica.
1. Craig W., Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:Suppl 1:S6-8.
2. Dudley MN. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibiotics with special reference to the fluoroquinolones. Am J Med 1991;91:45S-50S.
3. Zhanel GG, Walters M, Laing N, Hoban DJ. In vitro pharmacodynamic modeling simulating free serum concentrations of fluoroquinolones against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001;47:435-440.,
Recommended Reading:
McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Apr;23(4):271-88
Nuermberger E, Grosset J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of mycobacterial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:243-255.
Groll AH, Kolve H., Agentes antifúngicos: pruebas de sensibilidad in vitro, FARMACODINAMIA y perspectivas para la terapia combinada. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:256-270.
Edwards G, Krishna S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of parasitic infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23: 233-242.
