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revisión

bioenergética y función celular

Cada célula requiere niveles adecuados de fosfatos de alta energía para mantener su integridad y función. Este suministro celular de energía (precisamente, ATP) generalmente satisface las demandas. El trifosfato de adenosina se produce por vías intracelulares, como la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico, con la glucosa como sustrato inicial., Sin embargo, algunas células también pueden confiar en vías alternativas, como la vía del fosfato de pentosa, para la producción de ATP . Existe una relación directa entre los niveles adecuados de ATP miocárdica y el desarrollo de disfunción diastólica ventricular. El calcio juega un papel importante en esta interacción. El trifosfato de adenosina proporciona la energía para esta interacción entre el calcio citosólico y el retículo sarcoplásmico. Los niveles de ATP agotados pueden resultar en que el calcio permanezca fijo a la troponina durante más tiempo en la diástole, produciendo un estado de disfunción diastólica o alteración de la compliance ventricular., Después de la isquemia, el retorno de la función diastólica puede estar limitado por la disponibilidad del fosfato de alta energía, ATP . Teóricamente, los esfuerzos para maximizar la recuperación de los niveles de ATP miocárdicos durante y después de la isquemia podrían ayudar a minimizar los efectos adversos funcionales de la isquemia.

cuando las células se someten a isquemia o hipoxia, la producción normal de compuestos energéticos se reduce. La isquemia miocárdica agota los niveles de ATP, lo que puede afectar las reacciones intracelulares y la función de las células., Hay grados de isquemia, y si es lo suficientemente grave, la viabilidad de la célula se pone en peligro. Los investigadores también han demostrado que este agotamiento en los niveles de ATP miocárdicos después de la isquemia puede durar un período de tiempo considerable debido a una lenta síntesis de nucleótidos de adenina, lo que se refleja en una alteración en la función . Zimmer relató que se requería un período de tiempo prolongado para la recuperación de los niveles de energía miocárdica deprimidos, así como una mejoría en la alteración de la función mecánica, después de la isquemia ., Muchos de estos estudios de isquemia miocárdica involucraron «corazones aislados», que tienen limitaciones debido a la naturaleza de las preparaciones aisladas y extirpadas del corazón. Por lo tanto, también se ha desarrollado un modelo animal agudo intacto para evaluar y confirmar los hallazgos observados en los modelos de «corazón aislado». Las investigaciones a corto plazo con un modelo animal intacto encontraron hallazgos similares en los niveles de nucleótidos de adenina miocárdicos después de la isquemia. Reibel y Rovetto informaron en corazones de rata perfundidos aislados que un insulto isquémico moderado resultó en una disminución del 50-70% en los niveles de ATP miocárdicos ., Del mismo modo, Reimer et al. relataron que de 12 a 30 minutos de isquemia miocárdica produjo una caída sustancial en los niveles de ATP con una disminución significativa en los nucleótidos Totales de adenina, y se necesitaron días para la recuperación total . Sin embargo, para apreciar mejor esta importante relación energía-funcional después de la isquemia, se desarrolló un modelo animal crónico para proporcionar los medios para la evaluación a largo plazo de los niveles de energía y la función miocárdica durante y después de la isquemia (Ward HB, Kriett J St.Cyr J, et al.,: Relación entre la recuperación de los niveles de ATP miocárdicos y la función cardiaca tras la isquemia. J Am Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abstr.). En este modelo canino crónico, 20 minutos de isquemia miocárdica normotérmica global produjo una disminución significativa del 50% en los niveles de ATP, que se acompañó de un estado de disfunción diastólica ventricular izquierda. Además, los datos de este estudio crónico en animales confirmaron que la isquemia miocárdica tiene un efecto a largo plazo., Estos investigadores informaron que hubo un retraso sustancial, más de una semana, en los niveles de energía miocárdica y la recuperación funcional después de este insulto isquémico moderado y reversible (Ward HB, Kriett J, St. Cyr J, et al.: Relación entre la recuperación de los niveles de ATP miocárdicos y la función cardiaca tras la isquemia. J Am Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abstr.).

metabolismo de los nucleótidos de adenina y D-ribosa

Ward et al. relataron que la disponibilidad de precursores miocárdicos es un importante factor limitante en la recuperación de las moléculas de ATP miocárdicas después de la isquemia ., El catabolismo del nucleótido de la adenina produce eventualmente precursores, que pueden ser perdidos de la célula, y por lo tanto, inhibe la recuperación del ATP (figura (Figure11).

la repleción final de los niveles de ATP de los miocitos después de la isquemia depende de la disponibilidad del precursor fosforribosil-pirofosfato (PRPP), y síntesis de nucleótidos aumentando directamente los niveles de prpp ., Varios nucleótidos de adenina han sido investigados por su potencial para reponer los niveles más bajos post-isquémicos de ATP miocárdico, como adenosina, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósido, inosina, adenina y D-ribosa. No solo se han evaluado los precursores, sino también el uso de inhibidores enzimáticos de degradación de adenina para el mantenimiento o reposición acelerada de los niveles de energía después de la isquemia. La mayoría de estos sustratos e inhibidores han mostrado, en el mejor de los casos, una mejoría mínima tanto en la recuperación como en la función del ATP., Sin embargo, se ha demostrado que la suplementación con D-ribosa ofrece grandes beneficios. La D-ribosa, un carbohidrato de pentosa natural, ha demostrado repetidamente en numerosos estudios en animales su beneficio significativo para aumentar el retorno en los niveles de ATP y mejorar la función diastólica después de la isquemia miocárdica.

metabolismo de la D-ribosa

La D-ribosa puede producir nucleótidos e intermedios metabólicos, como la ribosa-5-fosfato., La ribosa-5-fosfato es un intermediario importante de la vía de fosfato de pentosa, también conocida como derivación de monofosfato de hexosa o vía de fosfogluconato (figura (Figure22).

la ribosa entra en la vía de la pentosa fosfato al ser fosforilada a ribosa-5-fosfato por la riboquinasa. La ribosa-5-fosfato se puede utilizar de diferentes maneras: para la síntesis de glucosa, para la glucólisis y en la síntesis de nucleótidos de pirimidina o nucleótidos de purina. La ribosa es el sustrato para la formación de PRPP, un precursor para la síntesis de novo de ATP (figura (Figure33).,

en la vía de novo, las bases de nucleótidos se ensamblan a partir de compuestos más simples y luego se unen a una molécula de ribosa, mientras que en la ruta de rescate, los nucleótidos se sintetizan reciclando intermedios en la ruta degradativa de nucleótidos, así como bases, con la adición de una unidad de ribosa (figura (figure44).,

existe una interrelación entre el de novo y el vías de rescate con prpp jugando un papel importante. La ribosa juega un papel vital en el metabolismo miocárdico, en gran medida a través de su participación en la formación de PRPP que conduce a la síntesis de nucleótidos de adenina, principalmente ATP., La ribosa suplementaria es única en que no pasa por el paso enzimático limitante de la velocidad en la vía de fosfato de pentosa, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, aumentando así directamente los niveles de PRPP, lo que conduce a una mayor producción de biosíntesis de nucleótidos de adenina miocárdica. Este proceso genera moléculas de ATP a una velocidad mejorada, lo que ofrece beneficios no solo en el estado bioenergético de la célula, sino también en el aspecto funcional de la célula.,

investigaciones de D-ribosa

Zimmer y Gerlach encontraron en preparaciones aisladas de corazón de rata adulta que la suplementación con D-ribosa produjo un aumento en la tasa de síntesis de nucleótidos de adenina después de la isquemia . Pasque et al. también reportaron resultados similares en corazones de rata de trabajo aislados y perfundidos sometidos a 15 minutos de isquemia. La suplementación con D-ribosa mejoró la recuperación de los niveles miocárdicos de ATP, así como una mejora en la recuperación funcional después de la isquemia . Usando un modelo canino crónico, St. Cyr et al., reportó los beneficios de la suplementación con D-ribosa cuando se usa con suplementación con adenina en producir un retorno del 85% en los niveles de ATP a las 24 horas en comparación con la no recuperación de ATP en los controles después de 20 minutos de isquemia miocárdica global . En un estudio separado utilizando un modelo canino crónico in vivo, Schneider et al. se encontraron beneficios similares de ATP con la suplementación con D-ribosa y la suplementación con adenina después de 20 minutos de isquemia miocárdica global, así como mejoras en la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (Schneider JR, St.Cyr JA, Mahoney JR, et al.,: Recuperación de ATP y retorno de la función tras isquemia global. Circ (Part II). 1985, 71: III 298 abstr.). En estudios posteriores utilizando este modelo canino crónico, Tveter et al. (Tveter K, St. Cyr JA, Schneider J, et al. Recuperación mejorada de la función diastólica después de isquemia miocárdica global en el animal intacto. Pediatr res. 1988, 23: 226 abstr.) reportaron que la suplementación con D-ribosa sola produjo beneficios energéticos y funcionales similares después de 20 minutos de isquemia miocárdica global, como lo reportaron anteriormente St. Cyr et al. And Schneider et al.,

la isquemia arterial coronaria significativa tiene el potencial de causar un infarto agudo de miocardio, que puede resultar en compromiso funcional y con el tiempo puede progresar para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. El miocardio remoto, adyacente pero no involucrado en el tejido infartado, está sujeto a una mayor carga de trabajo, lo que grava aún más su suministro de energía. Zimmer et al., se encontró una disminución progresiva de la presión sistólica del ventrículo izquierdo, una disminución de la dP/dtmáx del ventrículo izquierdo, una elevación de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo y menores salidas cardiacas e índices de volumen ictus postinfarto. La suplementación con D-ribosa después del infarto resultó en una mejora de los parámetros hemodinámicos medidos anteriormente con estimulación en la síntesis de nucleótidos de adenina . Se observaron hallazgos similares cuando Befera et al. D-ribosa suplementada tras un infarto agudo de miocardio en ratas adultas., Observaron una mejora en la contractilidad ventricular izquierda y el grosor de la pared miocárdica con menos dilatación ventricular en la región miocárdica del ventrículo izquierdo remoto al suministrar D-ribosa (Befera N, Rivard a, Gatlin D, et al.: El tratamiento con ribosa ayuda a preservar la función del miocardio remoto después del infarto de miocardio. J Surg res. 2007, 137: 156 abstr.). Además, cuando la suplementación con D-ribosa fue proporcionada antes del infarto, Gonzales et al., reportó en ratas adultas que hubo una reducción significativa en el área del infarto ventricular izquierdo, así como una mejora significativa en la función ventricular izquierda cuando se evaluó a las seis horas después del infarto. La presión sistólica y la contractilidad del ventrículo izquierdo fueron restauradas a niveles normales con una mejoría significativa en la relajación del ventrículo izquierdo al complementar con D-ribosa .,

los hallazgos positivos de la suplementación con D-ribosa en la enfermedad cardiovascular isquémica en los estudios preclínicos iniciales en animales generaron interés en investigar su potencial papel en pacientes con enfermedades cardiovasculares isquémicas, tanto como potencial diagnóstico como agente terapéutico. También se ha observado su potencial diagnóstico en la identificación del miocardio en hibernación, encontrado en la enfermedad coronaria isquémica, así como sus beneficios potenciales en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva isquémica, y durante y después de la cirugía cardiovascular., A partir de hoy, la D-ribosa oral se conoce como un suplemento, que no requiere receta médica. Los usos clínicos del estudio del paciente han utilizado comúnmente aproximadamente 5 gm / dosis de la suplementación de la D-ribosa, varias veces / día.

el miocardio Hibernante representa áreas regionales de disfunción miocárdica debido a la hipoperfusión prolongada o isquemia. Este estado tiene el potencial de revertirse al restaurar el flujo sanguíneo oxigenado a estas regiones., Teóricamente, las exploraciones de talio – 201, La ecocardiografía de estrés con dobutamina, la tomografía por emisión de positrones y las imágenes de resonancia magnética pueden ayudar en la identificación de estas áreas en el miocardio, lo que puede proporcionar información útil en las estrategias de manejo para la revascularización. Es probable que el miocardio en hibernación esté asociado con niveles más bajos de ATP; por lo tanto, la suplementación con un nucleótido de adenina, como la D-ribosa, podría ayudar a aumentar la identificación de estas regiones viables., Los estudios preclínicos en animales que emplearon suplementos de D-ribosa demostraron este beneficio en la mejora de la identificación de estas áreas de hibernación. Estudios clínicos posteriores de Perlmutter et al. informó que la D-ribosa identificó más defectos reversibles utilizando la tecnología de escaneo talio-201 . Además, Hegewald et al. encontró que la suplementación con D-ribosa también aumentó la detección de regiones miocárdicas isquémicas viables utilizando imágenes de talio SPECT . Más recientemente, Sawada et al., informó que la suplementación con D-ribosa proporcionó efectos antiischémicos con la mejora de la identificación de anomalías disfuncionales de movimiento de la pared encontradas durante la ecocardiografía de estrés con dobutamina .

estudios preclínicos previamente reportados positivos demostraron la mejora de la suplementación con D-ribosa en la regeneración de los niveles deprimidos de ATP y la mejora de la función después de la isquemia miocárdica . Pliml et al., argumentó que dado que hay un deterioro significativo en los niveles de ATP en el miocardio isquémico, la suplementación con D-ribosa podría ofrecer un papel potencial en la mejora de los niveles de ATP deficientes en pacientes con enfermedad coronaria isquémica. Investigaron la suplementación con D-ribosa en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable mediante el uso de pruebas de ejercicio en serie en cinta de correr. La suplementación con D-ribosa demostró beneficios significativos en el aumento del tiempo de ejercicio en cinta antes del inicio de la angina y/o el desarrollo de cambios electrocardiográficos isquémicos durante el ejercicio .,

la isquemia miocárdica a largo plazo juega un factor en el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva y otros informes han propuesto que el corazón fallido tiene hambre de energía . Ya que los estudios preclínicos en animales han demostrado que la suplementación con D-ribosa mejora la recuperación de los niveles de ATP miocárdicos y mejora la disfunción diastólica después de la isquemia, Omran et al. investigó el papel de la suplementación con D-ribosa en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva isquémica de clase II-III. Encontraron una mejoría en la disfunción diastólica utilizando parámetros ecocardiográficos., Observaron una mejora en la contribución auricular al llenado ventricular izquierdo, un menor tamaño de la cámara auricular izquierda y una desaceleración de la onda e acortada. Subjetivamente, estos pacientes también experimentaron una mejora en la calidad de vida y la función física . Bayram et al. más recientemente se demostró una mejora en la velocidad del Doppler tisular, que se mantuvo a las nueve semanas en el 64% de los pacientes del estudio de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase II-IV al tomar suplementos de D-ribosa., Aproximadamente el 45% también mostró una mejora en su velocidad de llenado diastólico temprano (E) a la velocidad de relajación del anillo temprano (E’) . Comúnmente, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva se quejan de dificultad para respirar y fatiga, y a medida que su insuficiencia progresa, los pacientes desarrollan una disminución en su eficiencia del ventilador. Carter et al., encontraron que la suplementación de D-ribosa permitió a los pacientes con ICC Clase II-III con disfunción ventricular izquierda mantener su volumen máximo de oxígeno (VO2máx), mejorar su eficiencia ventilatoria y experimentar una tendencia positiva en sus mediciones de calidad de vida (Carter O, MacCarter D, Mannebach S, et al.: D-ribosa mejora la capacidad máxima de ejercicio y la eficiencia de la ventilación en pacientes con insuficiencia cardíaca. J Am Coll Cardiol. 2005, 45: 185 abstr). Vijay et al., coincidió con estos beneficios de la D-ribosa reportados en un estudio clínico separado que involucró a pacientes con ICC de clase II-IV cuando tomaron suplementos de D-ribosa. Clínicamente, se observaron mejoras significativas en la eficiencia del ventilador en los pacientes de clase III-IV. Se observó que los pacientes de clase II tenían una tendencia positiva, pero no estadísticamente significativa, en la mejora de la eficiencia del ventilador (Vijay N, MacCarter D, Washam M, et al.: D-ribosa mejora la eficiencia ventilatoria en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase II-IV de la NYHA. Tarjeta J Falla. 2005, 95 abstr.).,

el uso de la suplementación con D-ribosa en Cirugía cardiovascular ha revelado alteraciones en la función miocárdica en el período post-revascularización. Wyatt et al. se encontró que el uso de una solución cardiopléjica de adenosina, hipoxantina y suplementación con D-ribosa durante el intraoperatorio mantuvo los niveles de energía miocárdica durante la isquemia y, con reperfusión, resultó en una recuperación funcional mejorada después del bypass cardiopulmonar . Vance et al., informó que el uso parenteral de la suplementación con D-ribosa en pacientes sometidos a reemplazo electivo de la válvula aórtica con o sin el acompañamiento de un injerto de derivación de la arteria coronaria resultó en el mantenimiento de la fracción de eyección una semana después de la cirugía, a diferencia de la disminución observada en la fracción de eyección en pacientes que no recibieron la suplementación con D-ribosa (Vance RA, Einzig s, Kreisler K, et al.: Fracción de eyección mantenida por D-ribosa tras cirugía valvular aórtica. FASEB J. 2000, 14: 419 abstr.)., Más recientemente, la suplementación oral de D-ribosa se agregó a un protocolo diseñado metabólico para pacientes sometidos a revascularización de derivación de arteria coronaria «sin bomba». Perkowski et al. observó que la adición de D-ribosa resultó en una menor mortalidad y morbilidades, junto con una mejoría significativa del índice cardíaco postoperatorio temprano después de la revascularización .