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se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados grandes que evaluaron la eficacia, seguridad, tolerabilidad y persistencia con solifenacina (Tabla 1). Cada uno de estos ensayos será discutido.,olifenacin en el tratamiento de la vejiga hiperactiva
| ensayo Clínico de fase | el diseño del Ensayo | Duración (meses) | medida de resultado Primaria | las medidas de resultado Secundarias | la Calidad de vida de la evaluación | ||
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| 2 | búsqueda de Dosis de estudio., Ensayo aleatorizado, ciego simple controlado con placebo y tolterodina., | 2 | Cambio de referencia para la última visita de estudio en el número de huecos/24 horas |
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| 3 | 2 estudios 013, 014.,i>
la Tolerabilidad del tratamiento |
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| Cabeza | Prospectivo, doble ciego, estudio para comparar la eficacia y seguridad de solifenacina 5/10 mg y tolterodine extended release; La ESTRELLA de prueba | 3 | número medio de la micción de episodios/24 horas |
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Tiempo de advertencia, cambio en el número de episodios de urgencia/ 24 horas |
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abreviaturas: KHQ, Kings health questionnaire; PBC, perception of bladder condition.,
Chapple et al (2004a) llevó a cabo un estudio de fase 2 para evaluar la dosis efectiva de solifenacina para el tratamiento de la OAB. Este fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y tolterodina. Después de un tratamiento ciego único con placebo de 2 semanas, los pacientes fueron aleatorizados a 4 semanas de placebo, solifenacina (dosis de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg) o tolterodina de liberación inmediata dos veces al día (2 mg). Se incluyeron 265 pacientes y 192 pacientes completaron el estudio.,
la variable principal del estudio fue el cambio con respecto al valor basal, en el número medio de vacíos por 24 horas. Las medidas de resultado secundarias incluyeron el cambio en el volumen de orina vaciada por vacío y el número medio de episodios de urgencia e incontinencia por 24 horas. Los cambios en la calidad de vida se evaluaron utilizando el cuestionario Contilife de 27 ítems.,
los resultados del estudio mostraron una reducción significativa en el número medio de vacíos por 24 horas, y un aumento en el volumen medio vaciado por vacío en el grupo de estudio que tomó 5 mg, 10 mg y 20 g de solifenacina, en comparación con el grupo placebo. No hubo una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de micción, y el volumen vaciado por vacío en los pacientes tratados con tolterodina y 2,5 mg de solifenacina en comparación con placebo (Figura 1).
cambios en las variables del Diario de la vejiga en un estudio de determinación de dosis de solifenacina de fase 2.,
la eficacia y tolerabilidad de solifenacina fue dependiente de la dosis, con la mayor reducción en la frecuencia con la dosis de 20 mg. Ni los pacientes tratados con solifenacina ni con tolterodina experimentaron una reducción significativa en el número de episodios de urgencia o incontinencia., La evaluación de la calidad de vida utilizando el cuestionario Contilife mostró una mejoría en 4 dominios (actividades de la vida diaria, consecuencias emocionales, sexualidad y autoimagen) en los pacientes tratados con solifenacina, en comparación con la mejoría en el dominio actividades de la vida diaria en el grupo tratado con tolterodina, en comparación con placebo.
boca seca y estreñimiento fueron los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia., La incidencia de sequedad de boca fue mayor en el grupo tratado con 20 mg de solifenacina (n = 14, 38%), seguido por el grupo tratado con tolterodina (n = 9, 24%), y luego los grupos tratados con dosis de 5 y 10 mg (n = 5, 14% para ambos grupos).
Los pacientes que tomaron 20 mg de solifenacina notificaron la mayor incidencia de acontecimientos adversos, seguidos por los pacientes que tomaron tolterodina. La menor incidencia de acontecimientos adversos se notificó en los pacientes que tomaron 2,5 y 5 mg de solifenacina.,
catorce pacientes (7%) abandonaron el estudio debido a acontecimientos adversos; 7 de estos pacientes estaban en el grupo tratado con 20 mg de solifenacina (un sujeto abandonó durante el periodo de preinscripción con placebo), 6 pacientes estaban en el grupo de 10 mg de solifenacina y 1 paciente estaba tomando 5 mg de solifenacina.
se han realizado 4 ensayos de fase 3, Un estudio de extensión Abierto de 1 año de duración y un estudio cabeza a cabeza de solifenacina y tolterodina para evaluar la seguridad y tolerabilidad de solifenacina en pacientes con ABO.,
se diseñaron dos ensayos clínicos iniciales de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de 10 mg de solifenacina en ensayos doble ciego controlados con placebo (estudios 013 y 014). La variable principal de ambos ensayos fue el cambio desde el valor basal hasta las 12 semanas en el número de micciones en 24 horas. El cambio medio en el número de episodios de incontinencia por 24 horas y el volumen medio anulado por micción se utilizaron como criterios de valoración secundarios., Ambos estudios mostraron que solifenacina 10 mg era superior a placebo en la reducción de la frecuencia de micción, los episodios de incontinencia y urgencia, y el volumen anulado por episodio de micción. No hubo reducción estadísticamente significativa en los episodios de nicturia en ambos estudios. Se reclutaron 1.208 pacientes para los estudios. Se realizaron estudios farmacocinéticos antes de la administración del fármaco, en el estado estacionario y después de la administración. Ambos estudios notificaron reacciones adversas de leves a moderadas, las más frecuentemente notificadas fueron sequedad de boca y estreñimiento. En el estudio 013 hubo una interrupción debido a sequedad de boca.,
Cardozo et al (2004) llevaron a cabo un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración que evaluó la eficacia de dosis de 5 y 10 mg de solifenacina. La seguridad y tolerabilidad de solifenacina fueron objetivos secundarios del estudio. Los pacientes fueron aleatorizados a dosis una vez al día de placebo, 5 mg o 10 mg de solifenacina.
la variable principal de este ensayo de 12 semanas fue el cambio medio en los episodios de micción en 24 horas. Como variables secundarias se utilizaron los cambios respecto al valor basal en la media de los episodios de urgencia, nicturia e incontinencia, y el volumen medio vaciado por vaciado., Participaron en el ensayo 907 pacientes y se analizaron los datos de 857 pacientes. 281 pacientes recibieron placebo, 286 recibieron 5 mg de solifenacina y placebo, y 290 recibieron 10 mg de solifenacina.
Las reducciones medias en el número de episodios de micción, urgencia y nicturia en 24 horas se muestran en la Figura 2. Las reducciones en la frecuencia urinaria y los episodios de urgencia con el tratamiento con solifenacina fueron estadísticamente significativas para ambas dosis de solifenacina. Uno de los principales hallazgos de este estudio fue la reducción significativa de los episodios de nicturia en pacientes que tomaban una dosis de 10 mg de solifenacina.,
reducción desde el valor basal en el número de episodios de micción y urgencia en 24 horas, y episodios de nicturia en pacientes que recibieron placebo, 5 mg o 10 mg de solifenacina en un ensayo de fase 3 (extraído de datos de Cardozo et al 2004).
La Mitad de los pacientes con incontinencia basal y que recibieron tratamiento con solifenacina (5 mg y 10 mg) estaban secos al final del periodo del estudio. Las tasas de sequedad de boca fueron del 7,7%, 23% y 2,3% para solifenacina 5 mg, 10 mg y placebo, respectivamente. 29 pacientes (3.,2%) se retiró del estudio debido a acontecimientos adversos; esto fue mayor en el grupo tratado con solifenacina 10 mg (n = 12, 3,9%), luego en el grupo placebo (n = 10, 3,3%). Siete pacientes (2,3%) del grupo tratado con 5 mg de solifenacina abandonaron el estudio debido a acontecimientos adversos.
se realizó un ensayo fase 3a de 12 semanas de duración en el que se evaluó la eficacia de 5 mg y 10 mg de solifenacina en un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, utilizando 2 mg de tolterodina de liberación inmediata como comparador activo (Chapple et al 2004b)., El objetivo principal fue evaluar la eficacia de solifenacina 5 y 10 mg, mientras que los objetivos secundarios fueron comparar la seguridad y eficacia con la de 2 mg de tolterodina de liberación inmediata (RI). Después de un periodo de 2 semanas con placebo, los sujetos fueron aleatorizados a 2 mg de tolterodina IR dos veces al día, placebo, solifenacina 5 mg o 10 mg. Como medidas de los resultados del estudio se utilizaron los cambios desde el inicio hasta el final del estudio en el número medio de episodios de urgencia, incontinencia mixta e incontinencia de urgencia. Además, también se evaluó el número medio de vacíos por 24 horas y el volumen medio vaciado por vacío.,
1077 hombres y mujeres recibieron uno de los fármacos del estudio. Los resultados del estudio mostraron una reducción estadísticamente significativa en el número de episodios de urgencia e incontinencia de urgencia en los pacientes que recibieron solifenacina, en comparación con placebo. Estos cambios no fueron estadísticamente significativos en el grupo tratado con tolterodina en comparación con placebo. Hubo una reducción significativa en la frecuencia urinaria con todos los tratamientos activos, siendo este efecto mayor en el grupo de solifenacina 10 mg y luego en el grupo de 5 mg., Hubo una mejoría estadísticamente significativa en el volumen de orina por vacío en los grupos tratados con solifenacina y tolterodina, en comparación con placebo. Los cambios en las medidas de los resultados del estudio se muestran en la Figura 3.
cambio porcentual respecto al valor basal en el número medio de episodios de urgencia, incontinencia e incontinencia de urgencia y vacíos medios en un período de 24 horas (extraído de datos de Chapple et al 2004b).
la incidencia de sequedad de boca fue del 14%, 21,3% y 18,6% en los pacientes tratados con 5 mg y 10 mg de solifenacina y tolterodina, respectivamente., Se notificó estreñimiento en un mayor número de pacientes que recibieron solifenacina que tolterodina.
el estudio encontró que las dosis de 5 y 10 mg de solifenacina eran más eficaces que el placebo en el tratamiento de la BO.
Estos estudios preliminares conducen al estudio STAR; un ensayo clínico cara a cara que compara la eficacia del líder actual del mercado tolterodina de liberación prolongada con la dosis flexible de solifenacina. Se trata de un estudio prospectivo, doble ciego, de 2 grupos, grupo paralelo, de 12 semanas de duración (Chapple et al 2005)., Se aleatorizaron 1.200 sujetos, 593 comenzaron con 5 mg de solifenacina y 607 con 4 mg de tolterodina de liberación prolongada. El diseño del estudio se describe en la Figura 4.
diseño del estudio STAR.
en este tipo de estudio el análisis inicial es uno de la no-inferioridad de la droga de la prueba, y una vez establecida la evaluación de la superioridad puede seguir. Los resultados del estudio mostraron que la solifenacina no fue inferior a la tolterodina en la reducción del número de vacíos por 24 horas; 2,45 y 2,24 episodios, respectivamente., El tratamiento con solifenacina produjo una mejora significativa en la urgencia, nicturia, incontinencia de urgencia e incontinencia general en comparación con tolterodina. La reducción en el uso de pad fue significativamente mayor en el grupo tratado con solifenacina que en el grupo tratado con tolterodina (1,72 y 1,19 respectivamente). Cuatro semanas después del inicio del tratamiento, el 48% de los pacientes tratados con solifenacina y el 51% con tolterodina solicitaron un aumento de la dosis.,
el perception of bladder condition questionnaire (PBC) es un cuestionario validado de un solo ítem, que pide a las personas que elijan 1 de 6 respuestas que describan la gravedad de su condición vesical. La evaluación de las puntuaciones del cuestionario de CBP mostró una mayor mejoría en el grupo tratado con solifenacina que en el grupo tratado con tolterodina (1,51 y 1,33 respectivamente).
Las reacciones adversas fueron las asociadas al tratamiento antimuscarínico y fueron de gravedad leve a moderada.,
el estudio concluyó que la dosificación flexible de solifenacina es más eficaz en el tratamiento de la ABO en comparación con la dosis más alta autorizada de tolterodina de liberación prolongada.
la duración de la mayoría de los ensayos clínicos es de 12 semanas, debido, entre otros factores, a las limitaciones de costos, la intensidad de la vigilancia y las consideraciones éticas del tratamiento con placebo a largo plazo. Los pacientes reciben seguimiento detallado e incentivos, como medicamentos gratuitos para el estudio, con el fin de completar el ensayo., La eficacia a largo plazo en el mundo real y la persistencia con el tratamiento no pueden extrapolarse fácilmente a partir de ensayos clínicos cortos.
a los participantes en un estudio de 12 semanas se les ofreció una extensión abierta de solifenacina de 40 semanas a dosis de 5 y 10 mg. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y tolerabilidad a largo plazo de la solifenacina (Haab et al 2005). Los participantes fueron seguidos en 3 intervalos. Se utilizaron medidas de desenlace tradicionales como frecuencia, urgencia, incontinencia de urgencia y episodios de nicturia por período de 24 horas y volumen anulado por vacío.,
participaron en el estudio 1.633 pacientes. El 42% (685) de los pacientes comenzaron y continuaron con una dosis de 5 mg de medicación. El 6,6% (108) optó por aumentar la dosis del medicamento del estudio, pero posteriormente volvió a la dosis más baja. El 51% de la dosis de los pacientes aumentó y continuó con la dosis de 10 mg de solifenacina. El 81% de los participantes del estudio completaron el estudio.
La Figura 5 muestra los cambios en las variables del diario vesical durante el período de extensión de 1 año. Al final del período de estudio, el número medio de episodios de incontinencia y micción por 24 horas había disminuido en un 66% y un 23%, respectivamente., El 58% de los pacientes que experimentaron más de un episodio de incontinencia al día al comienzo del estudio eran continentales al concluir el ensayo.
reducción porcentual mediana de la frecuencia, urgencia y nicturia en pacientes tratados con solifenacina a largo plazo. Reimpreso con permiso de Haab F, Cardozo L, Chapple C, et al. 2005. Tratamiento abierto a largo plazo con solifenacina asociado con persistencia en el tratamiento en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Eur Urol, 47: 376-84. Copyright © 2005 Elsevier.
4.,El 7% de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos (el 0,4% se retiraron por sequedad de boca). Se notificó sequedad de boca en el 10% de los pacientes con la dosis de 5 mg y en el 17% con la dosis de 10 mg de solifenacina. La tasa global notificada de sequedad de boca fue del 21%. Más de la mitad de los episodios de sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa fueron de gravedad leve.
al final del estudio, se preguntó a los pacientes sobre la satisfacción con el tratamiento y la tolerabilidad, el 85% estaba satisfecho y el 99% encontró que la tolerabilidad de solifenacina era satisfactoria o aceptable.,
el Kings health questionnaire (KHQ) (Kelleher et al 1997b), un instrumento de calidad de vida de 10 dominios diseñado para la evaluación de la calidad de vida en pacientes con disfunción del tracto urinario inferior, se utilizó en 2 de los estudios de fase 3 (Chapple et al 2004b; Cardozo et al 2004) y en el estudio de extensión abierto. Los dominios del KHQ evalúan las percepciones generales de salud, el impacto de la incontinencia, el papel, las limitaciones sociales y físicas, las relaciones personales, el sueño/energía, las emociones, las medidas de gravedad y la gravedad de los síntomas., Hay 34 validaciones lingüísticas del KHQ y se ha utilizado en muchos estudios de terapia farmacológica para OAB (Kelleher et al 2005).
El análisis de los datos de calidad de vida de un ensayo de 12 semanas realizado por Chapple et al (2004b) mostró una mejora significativa en 5 de los dominios del KHQ en pacientes que tomaban dosis de 5 y 10 mg de solifenacina en comparación con placebo (limitaciones de rol, limitaciones físicas, emociones, medidas de gravedad y gravedad de los síntomas). Los pacientes que tomaron 10 mg de solifenacina también notificaron una puntuación significativamente mayor en el dominio de impacto de la incontinencia., Los resultados del estudio de fase 3 realizado por Cardozo et al (2004) también mostraron mejoras estadísticamente significativas en 5 dominios del KHQ para ambas dosis de solifenacina en comparación con placebo (impacto de la incontinencia, limitaciones del papel, emociones, sueño/energía y gravedad de los síntomas). Los pacientes que tomaron la dosis de 10 mg de solifenacina también notificaron una mejoría en los dominios de limitaciones físicas y medidas de gravedad (Figura 6).
cambios agrupados desde el valor basal en los dominios KHQ para 2 de los ensayos de fase 3 para solifenacina.,
Los datos de calidad de vida del estudio de extensión A largo plazo mostraron una mejora significativa en 9 de los 10 dominios del KHQ (con la excepción del dominio de relaciones personales). Casi dos tercios de esta mejoría se produjeron en los primeros 3 meses de tratamiento y se mantuvieron durante la duración del estudio. El análisis de estos datos mostró una mejora significativa en todos los dominios de la calidad de vida de los pacientes tratados con 5 y 10 mg de solifenacina, que fueron del 17% para el dominio general de percepciones de salud, y del 35% al 48% en todos los demás dominios., Las mejoras en la calidad de vida continuaron durante el período de extensión de 40 semanas (Figura 7).
cambios desde el valor basal en los dominios KHQ para el estudio abierto de extensión de solifenacina.
En estudios previos de solifenacina se han utilizado cambios en la frecuencia de la micción como criterio de valoración principal de la eficacia del tratamiento. En dos ensayos recientes se utilizó la urgencia como variable principal de desenlace., El ensayo Venus (Vesicare efficacy and safety in patients with urgency study) investigó la eficacia y seguridad de dosis de 5 y 10 mg de solifenacina utilizando una nueva medida de urgencia llamada Tiempo de advertencia. El tiempo de advertencia se define como «el tiempo desde la primera sensación de urgencia hasta la micción voluntaria o la incontinencia» (Chalifoux 1980). El tiempo de advertencia se midió utilizando un cronómetro para un período de 1 día antes de las visitas relacionadas con el estudio.
739 pacientes participaron en el estudio, 372 recibieron 5 o 10 mg de solifenacina y 367 recibieron placebo., Los resultados del estudio mostraron un aumento significativo del tiempo de advertencia en los pacientes que recibieron solifenacina, 186,4 segundos frente a 54,7 segundos en el grupo placebo. Las medidas cualitativas de urgencia se evaluaron utilizando la escala de percepción de urgencia (UPS); una escala validada de tres puntos y la escala de gravedad de urgencia de Indevus (IUSS); un solo ítem de medida de gravedad de urgencia reportada por el paciente (Toglia et al 2006a). Los Datos Completos de este ensayo no habían sido publicados en el momento de la preparación de este manuscrito., En ensayos clínicos previos en los que se evaluó la tolterodina y la darifenacina se utilizó el tiempo de advertencia como medida de valoración; sin embargo, no se observó un aumento significativo del tiempo de advertencia (Toglia 2006B; Zinner et al 2006).
Cardozo et al (2003) han mostrado previamente una mejora significativa en el tiempo de advertencia para darifenacina en comparación con placebo en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La dosis de darifenacina utilizada fue de 30 mg, es decir, el doble de la dosis máxima autorizada para el tratamiento de la ABO.,
el estudio Sunrise de 16 semanas de duración (solifenacina en el tratamiento de los síntomas de urgencia de la ABO en un ensayo de eficacia con dosis crecientes, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego) evaluó los efectos de 5 y 10 mg de solifenacina sobre la urgencia, la gravedad y la molestia. La mayoría de los ensayos clínicos de tratamientos de ABO utilizan la frecuencia y los episodios de incontinencia como variables primarias de resultado, ya que son fáciles de medir objetivamente. La urgencia es difícil de medir, pero sigue siendo el síntoma definitorio y más molesto de la ABO y, como tal, de mayor importancia para los pacientes y los prescriptores (Cardozo et al 2006a)., A todos los pacientes se les ofreció un aumento de la dosis a mitad del estudio, la dosis de solifenacina dispensada se basó en una segunda aleatorización, en la que los pacientes que tomaban 5 mg de solifenacina tenían un 50% de probabilidad de recibir una dosis de 10 mg. La severidad de la urgencia y la molestia fueron elegidas como los puntos finales primarios para el estudio. Se utilizó una escala de urgencia validada de 5 puntos; la PIU y una escala visual analógica (EVA) que evaluaba la urgencia. También se utilizó la percepción de la condición vesical (CBP), que es un cuestionario validado de un solo ítem, y una escala visual analógica de satisfacción con el tratamiento., Las mediciones tradicionales del Diario de la vejiga, a saber, frecuencia, urgencia e incontinencia por 24 horas, fueron utilizadas como variables de resultado secundarias.
503 pacientes recibieron solifenacina, comenzando con 5 mg, que podría aumentarse a 10 mg si fuera necesario. 206 pacientes recibieron placebo. Los pacientes que recibieron solifenacina lograron una reducción significativamente mayor en los episodios de incontinencia urgente, frecuente y urgente en comparación con placebo. Estas tendencias también se reflejaron en las medidas cualitativas. Hubo una reducción de 42,4% y 31,7% en los puntajes de la EAV de urgencia y de la CBP, respectivamente., La satisfacción con el tratamiento aumentó significativamente.
la incidencia de sequedad de boca y estreñimiento fue mayor en los pacientes que recibieron solifenacina (15,8% y 6,9% respectivamente) que en los que recibieron placebo (2,7% y 2,2% respectivamente). La tasa de visión borrosa fue equívoca. Las tasas de interrupción del tratamiento con solifenacina y placebo fueron similares (12,1% y 11,6%) (Cardozo et al 2006B). Los Datos Completos de este ensayo no se habían publicado en el momento de preparar este manuscrito.
